Letermovir预防措施与异基因造血细胞移植后细菌或真菌感染的风险

《Journal of Infection and Chemotherapy》：Letermovir Prophylaxis and Risk of Bacterial or Fungal Infection after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation

本研究通过日本移植登记数据库分析2011-2022年19,531例首次异基因造血干细胞移植患者，结果显示利特莫韦（LTV）预防性治疗显著降低100天内细菌感染发生率（17.4% vs 21.7%，P<0.001），但对侵袭性真菌感染无影响。主要危险因素包括年龄>50岁、男性、未缓解状态等。LTV对30天内及后期细菌感染风险均显著降低（HR 0.74-0.76）。

　　

木村俊一（Kimura Shun-ichi）| 川村俊人（Kawamura Shunto）| 戸谷隆（Toya Takashi）| 冈中敬二（Okinaka Keiji）| 星井宏树（Hosoi Hiroki）| 内田直之（Uchida Naoyuki）| 土木典子（Doki Noriko）| 西田哲也（Nishida Tetsuya）| 田中雅嗣（Tanaka Masatsugu）| 长谷川勇太（Hasegawa Yuta）| 金田嘉信（Kanda Yoshinobu）| 浅田昇（Asada Noboru）| 桐田直之（Kurita Naoki）| 中目宏久（Nakame Hirohisa）| 江藤哲也（Eto Tetsuya）| 吉光真（Yoshimitsu Makoto）| 小泉雅人（Onizuka Makoto）| 深田隆弘（Fukuda Takahiro）| 大比木玛丽（Ohbiki Marie）| 敦田嘉子（Atsuta Yoshiko）| 山下公和（Yakushijin Kimikazu）

日本埼玉县埼玉医科大学附属病院血液科

摘要

背景

先前的研究指出，异基因造血细胞移植（HCT）后巨细胞病毒（CMV）感染与细菌或真菌感染之间存在关联。本研究旨在探讨莱特莫韦（LTV）预防措施与菌血症和侵袭性真菌感染发生率之间的关系。

方法

利用日本移植登记数据库，我们分析了2011年至2022年间接受首次异基因HCT的19,531名患者。在移植后一周内开始接受LTV预防治疗的患者被归为LTV组。

结果

LTV组共有4,915名患者，无LTV组共有14,616名患者。LTV组患者在移植后100天内的菌血症发生率显著低于无LTV组（17.4% vs 21.7%，P < 0.001）。多变量分析显示，LTV预防（HR 0.75，95%CI：0.69 - 0.81）与菌血症风险降低显著相关，同时中性粒细胞植入也与此相关。年龄大于50岁、男性、未缓解状态、替代供体、较高的造血细胞移植合并症指数、较差的性能状态以及II–IV级急性移植物抗宿主病（GVHD）与菌血症风险增加相关。LTV在移植后30天内（HR 0.74，95%CI：0.68-0.81）及30天后（HR 0.76，95%CI：0.66-0.89）均与菌血症风险降低相关。然而，LTV与侵袭性曲霉病或念珠菌血症的风险无关。

结论

LTV预防显著降低了菌血症的风险。然而，它与侵袭性真菌感染的风险无关。

引言

即使在预防性抗病毒治疗的时代，巨细胞病毒（CMV）感染仍然是异基因造血细胞移植（HCT）后非复发死亡率（NRM）的重要感染并发症[1]、[2]、[3]、[4]。然而，直接由CMV疾病导致的死亡较为罕见，CMV感染后的死亡主要是由细菌或真菌感染或非感染性并发症（如移植物抗宿主病（GVHD）[3]、[4]、[5]引起的。

先前的研究报道了CMV感染与细菌或真菌感染的发生和发展之间的关联[6]、[7]、[8]、[9]。这些关联的可能解释包括更昔洛韦或缬更昔洛韦引起的中性粒细胞减少[10]，以及CMV引起的免疫调节作用[11]、[12]、[13]。另一种可能是CMV感染可能是患者免疫状态的替代指标。还有一种可能是CMV和细菌或真菌感染的共同风险因素（如GVHD和皮质类固醇使用）增加了这两种感染的风险[7]、[14]、[15]。然而，在我们之前的研究中，即使在没有II–IV级急性GVHD的患者中，CMV感染也与晚期侵袭性曲霉病的风险增加相关，这表明这种关联不能仅用共同风险因素来解释[7]。

莱特莫韦（LTV）是一种针对CMV的抗病毒药物，具有无骨髓毒性的作用机制，可抑制CMV DNA末端酶复合体。在一项三期前瞻性随机试验中，14周的LTV预防降低了临床显著CMV感染（csCMVi）的发生率[16]。尽管在第48周时全因死亡率没有显著差异，但针对发生csCMVi的患者，LTV组的全因死亡率显著较低[17]。LTV被广泛用作通用预防或基于风险的预防措施[18]、[19]。然而，实际数据关于LTV对死亡率的影响存在矛盾的结果[20]、[21]、[22]。在本研究中，我们评估了LTV预防对菌血症或侵袭性真菌感染（CMV感染后主要的死亡原因之一）发生的临床影响。

研究患者

我们分析了16至70岁的成人患者，他们患有急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨髓增生异常综合征（MDS）或恶性淋巴瘤（ML），包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤，并接受了来自HLA-A、B和DR血清学6/6匹配的相关供体（MRD）、HLA血清学1-3抗原不匹配的相关供体（MMRD）或HLA-A、B、C、DRB1等位基因8/8匹配的非相关供体的首次异基因HCT

研究患者和移植结果

本研究共纳入19,531名患者（表1）。中位年龄为53岁。存活者的中位随访期为1,524天。5年总生存率为50.8%（95%置信区间[CI]：50.0-51.5%）。中性粒细胞植入的中位时间为移植后17天（四分位数范围[IQR]：14-21天）。接受LTV预防的患者中性粒细胞植入的中位时间为17天（IQR：15–20天），未接受LTV预防的患者也为17天（IQR：14-21天）

讨论

据我们所知，这是首次证明LTV预防与菌血症发生率降低相关的研究。尽管Bashey等人（n = 409）的一项单中心回顾性研究报告称LTV降低了非CMV感染的发生率，但他们的分析包括了细菌、真菌和病毒感染[38]。

有趣的是，本研究中两组之间的菌血症累积发生率差异在移植后1-2周左右变得明显

伦理声明

本研究获得了JSTCT数据管理委员会和埼玉医科大学附属病院机构审查委员会的批准，符合《赫尔辛基宣言》的规定。

数据可用性声明

由于伦理限制，这些数据未公开，因为它们超出了登记系统中受试者/供体对研究使用的同意范围。经JSTCT/JDCHCT许可，并在合理请求下，可以从通讯作者处获取数据。

作者贡献

S-IK设计了研究，分析了数据并撰写了手稿。SK、TT、KO和HH提供了方法建议并修订了手稿。NU、ND、TN、MT、YH、YK、NA、NK、HN和TE收集了数据并修订了手稿。MY、MOnizuka和TF收集了数据，修订了手稿，并负责JSTCT的数据管理。MOhbiki和YA管理了统一的登记数据库并修订了手稿。KY设计了研究，提供了方法建议，撰写了手稿，并负责

资金

无需要声明的资金。

利益冲突声明

S-IK从Asahi Kasei、Merck Sharp & Dohme、Sumitomo Dainippon Pharma、Astellas、Pfizer、Takeda Pharmaceutical、GSK、Kyowa Kirin、Chugai Pharmaceutical、Meiji Seika Pharma、AbbVie、Novartis、Janssen、Bristol-Myers Squibb、Ono Pharmaceutical、Eisai、SymBio Pharmaceuticals Ltd.、Nippon Shinyaku和Nippon Kayaku获得了个人费用。TT从MSD获得了酬金。KO从Pfizer、MSD和Eisai获得了资助，并从Asahi Kasei Pharma和Glaxo SmithKlein获得了酬金。其他

致谢

作者感谢所有为中心提供宝贵移植数据的医生和数据管理人员的工作。我们还要感谢JSTCT移植登记统一管理委员会的所有成员在数据管理方面的辛勤工作。