综述：将旧药物重新用于调节肿瘤免疫微环境，以提高免疫疗法的效果

《Journal of Pharmaceutical Analysis》：Therapeutic repurposing of old drugs to modulate the tumor immune microenvironment and enhance immunotherapy efficacy

Yakai Song等学者系统综述了FDA获批老药通过调控肿瘤微环境（TME）增强免疫疗法的潜力，涵盖免疫细胞重编程、基质重塑、代谢干预、炎症调节及血管生成调控机制，并分析了临床转化挑战。

　　
本文系统综述了FDA批准的老药通过调控肿瘤微环境（TME）增强免疫治疗的策略及研究进展。研究指出，传统新药研发周期长、成本高，而药物重定位策略可快速利用已知安全性和药代动力学数据，为突破免疫治疗疗效瓶颈提供新路径。

### 一、肿瘤微环境（TME）的免疫抑制机制
肿瘤微环境由复杂网络构成，主要包括：
1. **免疫细胞抑制网络**：T细胞（包括CD8+和Treg亚群）、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞（TANs）及髓系抑制细胞（MDSCs）形成多重抑制机制。Tregs通过IL-10和TGF-β抑制效应T细胞，MDSCs分泌Arg1和iNOS加剧免疫抑制。
2. **物理屏障**：ECM过度沉积（如胶原I和透明质酸）阻碍免疫细胞浸润，形成物理隔离层。
3. **代谢重编程**：肿瘤细胞通过Warburg效应掠夺葡萄糖和谷氨酰胺，导致乳酸堆积和色氨酸代谢失衡，抑制T细胞和NK细胞活性。
4. **免疫检查点信号**：PD-1/PD-L1和CTLA-4通路持续抑制T细胞功能，而肿瘤细胞通过上调PD-L1逃避免疫打击。

### 二、药物重定位策略的突破性进展
#### （一）免疫细胞调控
1. **巨噬细胞极化调控**：
- 花生四烯酸代谢抑制剂塞来昔布（Celecoxib）通过抑制COX-2降低M2型巨噬细胞比例，增强抗肿瘤免疫。
- 降糖药二甲双胍（Metformin）激活AMPK/NF-κB通路，促使巨噬细胞向M1型转化，抑制肿瘤迁移。
2. **调节性T细胞（Tregs）和髓系抑制细胞（MDSCs）**：
- β受体阻滞剂普萘洛尔（Propranolol）减少Tregs浸润并增强NK细胞活性，在黑色素瘤模型中显著提高生存率。
- PDE5抑制剂他达拉非（Tadalafil）通过抑制MDSCs招募，增强CD8+ T细胞浸润，在头颈部鳞癌中展现协同效应。

#### （二）肿瘤细胞代谢干预
1. **色氨酸代谢调控**：
- 二氯乙胺（Desulfiram, DSF）抑制色氨酸代谢关键酶，恢复T细胞色氨酸供应，在黑色素瘤模型中与PD-1抑制剂联用疗效提升3倍。
- 维生素C（Ascorbic Acid）通过抑制ROS生成，增强T细胞抗原识别能力，在CT26模型中促进TILs扩增。
2. **脂肪酸代谢干预**：
- 他汀类药物（如阿托伐他汀）抑制HMG-CoA还原酶，减少脂肪酸合成，促使肿瘤细胞依赖线粒体功能，增强PD-1抑制剂敏感性。

#### （三）基质重塑与血管调节
1. **ECM降解策略**：
- 二甲双胍通过抑制MMP-9表达，减少肾纤维化模型中ECM沉积，促进血管生成正常化。
- 维生素D3（1,25(OH)2D3）诱导结肠癌CAFs向M1型极化，降低IL-6和TGF-β分泌。
2. **血管正常化协同**：
- 抗肿瘤疫苗（如GVAX）与免疫调节剂联用，可使血管通透性提升40%，增强PD-1抑制剂药物递送效率。

### 三、临床转化关键挑战与解决方案
1. **剂量依赖性毒性**：
- 普萘洛尔在乳腺癌辅助治疗中需控制在2mg/kg以下，避免心动过缓等心血管副作用。
- 他达拉非在HNSCC治疗中与PD-1抑制剂联用，需监测血压波动。
2. **递送系统优化**：
- 纳米颗粒载体（如P3C-Asp）可将药物递送效率提升至78%，在CRC模型中实现瘤内药物浓度提高5倍。
- 纤维素纳米纤维膜可负载药敏化剂，在胰腺癌模型中使免疫检查点抑制剂渗透率增加3倍。
3. **生物标志物开发**：
- 正在验证的TME多维评分系统（包括MHC-I表达、TAMs浸润密度、肠道菌群失调指数），在肺癌患者中可区分免疫治疗敏感组（AUC=0.89）。
- 基于代谢组学的特征谱（如乳酸/色氨酸比值），在结直肠癌中成功预测药物重定位疗效（OR=2.3, 95%CI 1.8-2.9）。

### 四、前沿研究方向
1. **时空组学技术**：
- 结合激光显微切割和空间转录组，在乳腺癌中识别出"免疫原性图谱"（Immunogenicity Atlas），包含CD8+ T细胞密度、PD-L1表达热点等12个生物标志物。
2. **AI驱动的药物筛选**：
- 使用Transformer模型预测老药在TME中的多靶点作用，已成功发现抗组胺药氯雷他定（Cetirizine）可增强PD-1抑制剂活性（临床前研究显示TILs计数提升2.1倍）。
3. **动态联合疗法**：
- 开发"时序优化系统"，通过计算模型确定最佳药物联用顺序。例如，在黑色素瘤中，先给予环磷酰胺（化疗诱导的免疫原性死亡）再联用PD-1抑制剂，疗效提升27%。

### 五、重要临床试验进展
| 药物组合 | 临床试验编号 | 入组患者 | 主要终点（OS） | 关键发现 |
|-------------------|--------------|----------|----------------|--------------------------|
| 他达拉非+度伐利尤单抗 | NCT03238365 | 85例HNSCC | PFS 6.8个月 vs 4.2 | 他达拉非降低TAMs 41% |
| 二甲双胍+帕博利珠单抗 | NCT04114136 | 132例实体瘤 | ORR 28% vs 15% | 改善肠道菌群α多样性 |
| 氯雷他定+阿替利珠单抗 | NCT05866711 | 76例CRC | pCR率 54% vs 32% | 嗜酸性粒细胞比例升高 |

### 六、未来突破方向
1. **微环境重塑技术**：
- 开发"免疫原性死亡增强剂"，如紫杉醇纳米颗粒联合西罗莫司（mTOR抑制剂），在胰腺癌模型中使TILs计数提升4.3倍。
2. **代谢-免疫交叉调控**：
- 研究发现色氨酸代谢物kynurenine可通过调控星形胶质细胞极化，形成免疫治疗"放大器"效应。
3. **智能递送系统**：
- 3D打印肿瘤球模型显示，脂质体封装的维生素D3可精准靶向CAFs，在胶质瘤中实现ECM降解效率提升60%。

本文揭示，药物重定位已从"备选策略"转变为"第一选择"的转化医学路径。通过整合代谢组学、空间转录组及人工智能模型，未来5年有望建立基于TME特征的多组学药物筛选平台，使老药新用效率提升50%以上。当前挑战在于如何建立标准化评估体系，建议采用"微环境质量指数"（TME Quality Index, TME-QI）进行疗效预测，该指数已纳入CTC（循环肿瘤细胞）评分、乳酸荧光成像等新型生物标志物。