《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Baseline Predictors of Sustained Fatigue Onset in Multiple Sclerosis: A Longitudinal Survival Analysis of the MS PATHS Cohort
编辑推荐：
疲劳是MS患者常见且致残性症状，本研究基于MS PATHS队列（10机构，6327例疲劳-free患者）的纵向数据，发现23.1%患者在平均2.5年随访中发展为持续疲劳。基线PDDS>5、抑郁及焦虑显著增加风险（HR分别为1.38、1.03、1.04），而认知功能良好具有保护作用（HR 0.96）。RMST分析显示基线PDDS≤5及无抑郁患者分别延迟8个月和17.4个月发展疲劳。
Mahsa Ghajarzadeh|Ellen M Mowry|Bardia Nourbakhsh
美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院神经病学系
摘要
疲劳是多发性硬化症（MS）的一种常见且令人衰弱的症状。虽然一些患者在诊断前或诊断时就已经出现疲劳症状，但有一部分患者是在疾病过程中逐渐出现这种症状的。本研究旨在识别那些在基线时没有疲劳症状的患者未来出现持续疲劳的相关因素。
我们分析了来自“多发性硬化症合作伙伴推进技术和健康解决方案”（MS PATHS）项目的一个大型真实世界队列的纵向数据，该队列涵盖了10个医疗协会的MS患者。根据Neuro-QoL推荐的T分数临界值，将参与者的疲劳程度分为“无疲劳”（T分数 ≤ 样本均值 + 0.5标准差）和“疲劳”（T分数 > 样本均值 + 0.5标准差）。我们采用多变量时间至事件分析方法来确定3个月内出现持续疲劳的预测因素。
在6,327名基线时无疲劳症状的参与者中，有23.1%在平均2.5年（标准差2.3年）的随访期内出现了持续疲劳。与持续疲劳风险增加显著相关的因素包括较高的基线身体残疾程度（PDDS；风险比=1.38，95%置信区间：1.15–1.67）、抑郁（风险比=1.03，95%置信区间：1.01–1.04）和焦虑（风险比=1.04，95%置信区间：1.03–1.06）。相反，较好的基线认知功能（风险比=0.96，95%置信区间：0.95–0.97）具有保护作用。
受限平均生存时间（RMST）分析显示，基线PDDS评分≤5的参与者比PDDS评分>5的参与者出现持续疲劳的时间延迟了8个月（95%置信区间：5.0–11.1，P < 0.001）。同样，基线时没有抑郁症状的参与者比有抑郁症状的参与者出现持续疲劳的时间延迟了17.4个月（95%置信区间：15.6–19.1，P < 0.001）。
总之，接近四分之一的最初无疲劳症状的患者在中期随访期间出现了持续疲劳。基线身体残疾程度、抑郁、焦虑和认知功能是这一结果的显著预测因素。这些发现可能为减轻疲劳这一MS致残症状的负担提供干预措施指导。
引言
疲劳是多发性硬化症（MS）的一种常见且令人衰弱的症状，全球约有60%的患者受到影响（Yi等人，2024年）。它显著影响患者的日常功能和生活质量，其影响往往超过其他MS相关症状（Manjaly等人，2019年）。尽管疲劳症状普遍存在，但其病理生理机制仍不明确，这给有效管理策略带来了困难（Braley和Chervin，2010年）。疲劳的症状及其严重程度在疾病过程中可能会波动（Palotai等人，2020年）。尽管在一些患者的脱髓鞘疾病早期阶段（如放射学和临床孤立综合征）就已经存在疲劳（Lebrun等人，2016年），但有些患者却在疾病后期才出现疲劳。目前的研究已经确定了与MS疲劳相关的多种因素，包括疾病活动、免疫激活以及抑郁等心理状况（Schlie?eit等人，2021年）。然而，研究结果并不一致，并且缺乏针对早期MS患者中无疲劳症状者未来出现持续疲劳的基线预测因素的纵向研究（Johansson等人，2008年）。这一空白阻碍了早期干预措施的实施和针对性治疗的发展。
我们的研究通过分析基线时无疲劳症状的MS患者队列，试图识别预测持续疲劳发生的基线因素。通过生存分析，我们可以考虑疲劳发展的时间依赖性，从而全面了解其预测因素。识别这些因素对于制定早期干预策略和改善患者预后非常重要。
MS中的疲劳是多维度的。先前的概念性和实证研究将疲劳分为身体（能量耗竭、活动干扰）和认知（精神疲劳、信息处理速度减慢）两个方面（Braley和Chervin，2010年）。由于这些维度常常同时存在并波动，使用能够提供全球性评估且具有明确严重程度分级的工具对于纵向临床队列研究非常有利。在这里，我们使用了Neuro-QoL疲劳量表，该量表生成的T分数经过校准，能够反映低能量对日常活动的感知影响，同时能够敏感地捕捉认知效应。
总之，本研究旨在阐明MS新发持续疲劳的基线预测因素，为更有效的管理和提高患者生活质量提供见解。
研究人群
我们纳入了来自“多发性硬化症合作伙伴推进技术和健康解决方案”（MS PATHS）项目的一个大型真实世界队列的MS患者，该队列涵盖了10个医疗协会（其中7个在美国，3个在欧洲）（Bermel等人，2018年）。MS PATHS项目由Biogen公司（马萨诸塞州剑桥市）资助（Rhodes等人，2019年），其目标是将研究与临床实践相结合。这是对2015年8月以来MS PATHS项目前瞻性收集的数据进行的回顾性分析。
结果
初始数据集包含13,082例患者的资料；删除重复数据后，剩余11,634例。我们排除了首次疲劳评分超过样本均值 + 0.5标准差（即基线时存在疲劳）的病例，共排除了3,605例。接下来，根据至少间隔三个月的两次基线后NeuroQoL疲劳T分数的标准，又排除了1,602例，最终用于生存分析的样本量为6,327例。
讨论
本研究的结果提供了关于MS中疲劳发展的纵向特征及其预测因素的新见解。在大约五年的中位随访期内，近四分之一的患者出现了持续至少三个月的疲劳症状。通过生存分析方法，我们发现基线自我报告的身体残疾程度（用PDDS衡量）、Neuro-QoL抑郁、焦虑和认知T分数是独立的显著预测因素。
资助
MS PATHS项目由Biogen公司资助。Biogen公司未参与研究设计、数据分析、手稿撰写或结果发表的决定。作者贡献声明
Mahsa Ghajarzadeh：撰写——初稿、方法学、数据整理、概念构思。Ellen M Mowry：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、数据整理。Bardia Nourbakhsh：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、数据整理。
利益冲突声明
Bardia Nourbakhsh曾获得美国国家多发性硬化症协会、美国国立卫生研究院、美国国防部、PCORI、Genentech和Axsome Therapeutics的资助。他还从TG Therapeutics和Alkermes获得了咨询费用。Ellen Mowry担任Biogen和Genentech发起的研究的首席研究员，并从UpToDate获得编辑费用，以及从BeCareLink, LLC获得咨询费用。
