综述：用于药物输送的碳点：其在纳米药理学中的潜力探索

碳点（CDs）作为新型纳米材料，因其独特的化学、物理和生物性质，在生物医学领域，尤其是药物递送系统中展现出广阔前景。本文综述了CDs在抗癌、抗病毒、骨关节疾病和神经疾病治疗中的应用，探讨了其合成方法、功能化策略及生物相容性，同时分析了毒性问题对临床转化的挑战。

　　
碳点（Carbon Dots, CDs）作为新型纳米材料，近年来在生物医学领域展现出广阔的应用前景。本文系统综述了碳点在药物递送系统中的研究进展，重点探讨了其在癌症治疗、抗病毒、骨关节疾病及神经系统疾病中的创新应用，同时分析了当前面临的挑战与未来发展方向。

### 一、碳点的基本特性与分类
碳点是一种以sp2和sp3杂化碳核为基础的零维纳米颗粒，直径通常小于10纳米。其独特的结构赋予其多种优势：1）表面富含羟基、羧基等官能团，可通过π-π堆积、配位作用等实现与药物、配体的高效结合；2）量子限域效应使其具有可调控的荧光特性，覆盖紫外至近红外光谱范围；3）良好的水溶性和生物相容性，在体内可被免疫系统快速清除，降低潜在毒性。

根据碳骨架和合成方法的不同，碳点可分为五类：
1. **石墨量子点（GQDs）**：由石墨烯片断或碳纳米管剥离形成，具有各向异性结构和优异光稳定性。
2. **碳量子点（CQDs）**：通过碳化有机分子（如柠檬酸、葡萄糖）制备，表面富含羧基和氨基等亲水性基团。
3. **碳纳米点（CNDs）**：由碳化聚合物或生物质制备，通常呈现球状结构，表面修饰灵活。
4. **碳化聚合物点（CPDs）**：以聚合物为前驱体，通过共价键连接形成核壳结构，兼具碳点和聚合物优势。
5. **石墨相氮化碳量子点（g-CNQDs）**：含氮杂原子掺杂，具有更强的光吸收和催化性能。

### 二、合成方法的技术演进
碳点的制备主要分为两大路径：**自上而下法**和**自下而上法**。

#### 1. 自上而下法
通过物理或化学手段将大尺寸碳材料（如石墨烯、碳纳米管）破碎为纳米级颗粒：
- **激光剥离法**：利用高能激光脉冲直接分解碳材料，产物粒径均匀但成本较高。
- **化学氧化法**：以浓硫酸、过氧化氢等氧化剂处理碳前驱体，通过选择性氧化控制尺寸（如石墨烯氧化产GQDs）。
- **超声辅助法**：通过机械振动破碎碳材料，制备过程快速但易产生多分散性。

#### 2. 自下而上法
通过有机分子热解或聚合反应直接合成：
- **水热/溶剂热法**：以柠檬酸、葡萄糖等小分子为前驱体，在高温高压下碳化形成纳米颗粒。例如，微波辅助水热法可将合成时间从数小时缩短至数十分钟。
- **电化学合成**：利用碳材料在电解液中的氧化还原反应，适用于大规模生产。研究发现，弱电解质（如氨水）环境可提高产率30%以上。
- **生物合成法**：利用生物质（如植物提取物、食物残渣）经微生物催化生成，具有绿色环保优势，但产物稳定性待提升。

### 三、药物递送系统的创新应用
#### 1. 癌症治疗：精准靶向与多功能协同
碳点作为药物载体展现出三大突破性进展：
- **靶向递送系统**：通过表面修饰叶酸（FA）、多肽等配体实现肿瘤特异性识别。例如，叶酸修饰的碳纳米点（FA-CNDs）在结直肠癌细胞中的摄取效率比游离药物高5倍。
- **智能控释技术**：利用pH响应性（如组氨酸-谷胱甘肽键）、光热转换（近红外激发）等机制实现药物梯度释放。研究发现，含Fe3O?的碳点在405 nm光照下可触发肿瘤微环境酸化（pH 6.5），促使紫杉醇（PTX）释放效率提升至82%。
- **联合治疗模式**：将光热疗法（PTT）、化疗与免疫治疗结合。例如，镍掺杂碳点在体外可协同顺铂（Pt）和5-氨基水杨酸（5-ASA）产生协同抗肿瘤效应，使癌细胞死亡率达97.3%。

#### 2. 抗病毒治疗：阻断入侵与激活免疫
碳点在抗病毒领域的研究呈现两大方向：
- **直接抗病毒作用**：通过表面官能团与病毒蛋白竞争结合宿主受体。例如，硼酸修饰的碳纳米点可阻断HSV-1病毒与细胞膜受体的结合，EC50值低至80 ng/mL。
- **免疫调节疗法**：利用碳点作为佐剂激活树突状细胞，促进干扰素-γ等抗病毒细胞因子分泌。在HIV模型中，CDs负载的拉莫特林（Raltitrom）可使病毒载量降低2个数量级。
- **递送创新**：将碳点与CRISPR-Cas9系统结合，成功在HIV-infected HEK293T细胞中实现基因编辑效率提升4倍。

#### 3. 骨关节疾病：骨再生与抗炎协同
碳点在骨科治疗中突破传统局限：
- **骨整合促进**：含氮碳点（N-CQDs）可诱导BMSCs（骨髓间充质干细胞）分化为成骨细胞，使小鼠胫骨缺损模型的骨小梁密度增加3.2倍。
- **炎症调控**：碳点负载的糖皮质激素（DEX）在类风湿性关节炎模型中，通过靶向M1型巨噬细胞释放，使IL-6水平下降68%，关节滑膜厚度缩减40%。
- **抗菌修复**：MRSA感染模型中，碳点/壳聚糖复合物（CD@Chitosan）不仅抑制细菌生物膜形成，还能促进破骨细胞分化，骨再生速度提升2.3倍。

#### 4. 神经系统疾病：血脑屏障穿透与神经再生
针对阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病，碳点展现出独特优势：
- **BBB穿透机制**：利用阴离子表面电荷与血脑屏障中的阳离子蛋白（如APP）静电吸附，经鼻给药可使多巴胺在纹状体蓄积量达静脉注射的2.1倍。
- **神经保护作用**：铜掺杂碳点（Cu-CQDs）可抑制tau蛋白磷酸化，在5xFAD转基因小鼠模型中，海马区Aβ沉积减少54%。
- **基因递送创新**：碳点-PEI复合物（CD-PEI）经立体定向注射进入海马区，CRISPR/Cas9基因编辑效率达89%，成功纠正APP基因突变。

### 四、临床转化关键挑战
尽管实验室研究取得突破，临床应用仍面临多重障碍：
1. **标准化生产难题**：现有合成方法（如水热法）难以控制粒径分布（D90范围常达±15%），导致批次间性能差异显著。
2. **长期毒性风险**：动物实验显示，高剂量（>200 mg/kg）碳点可引起肝肾酶活性异常，需建立更严格的生物安全评价体系。
3. **免疫原性控制**：碳点表面残留的金属离子（如Fe3?、Cu2?）可能激活补体系统，在最大耐受剂量（MTD）80%时仍检测到IL-6升高2.1倍。
4. **临床前模型缺陷**：现有肿瘤模型（如 xenografts）无法完全模拟人体免疫微环境，导致药物递送效率评估存在偏差。

### 五、未来发展方向
1. **工艺优化**：开发连续流微反应器技术，将GQDs批次间差异从15%降至5%以内。
2. **毒性调控**：研究碳点表面官能团与肝酶（如CYP450）的相互作用机制，设计代谢稳定型载体。
3. **多模态诊疗**：整合近红外光热、荧光成像与基因编辑，开发"诊疗一体化"纳米系统。例如，g-CNQDs负载的miR-146a与紫杉醇复合，在体外可同步实现光热灭活癌细胞（效率92%）和调控Wnt/β-catenin通路。
4. **临床前转化**：建立基于器官芯片的体外模型，模拟肿瘤-正常组织界面对药物释放的影响，降低动物实验重复率。

### 六、总结
碳点药物递送系统通过表面工程、智能响应机制和联合治疗策略，在多个领域展现出超越传统药物的优势。然而，其临床转化需要突破标准化生产、长期安全性评估和精准递送机制三大瓶颈。未来研究应聚焦于：①开发绿色合成工艺（如生物质碳点制备成本降低40%）；②建立类器官模型（如3D肿瘤球模型）评估体内效应；③优化递送系统与免疫系统的兼容性。这些进展将推动碳点从实验室走向临床，为个性化医疗提供新的解决方案。