《Seminars in Hematology》：Advances and Challenges in CAR-T Therapy for Glioblastoma
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CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤治疗中的潜力、挑战与进展。本文综述了GBM的免疫治疗现状及CAR-T的临床试验进展，指出抗原异质性、持久性不足和免疫抑制微环境是主要障碍，并探讨多靶点CAR-T、工程化细胞及联合疗法等解决方案。
作者：Hyeri Ryou、Sang-Eun Jung、Hyungseok Seo
韩国首尔国立大学药学院细胞与基因治疗实验室，首尔08826
摘要
胶质母细胞瘤（GBM）仍然是最致命的原发性脑肿瘤之一，目前的标准治疗方法仅能带来有限的生存益处。尽管免疫疗法扩大了治疗选择，但尚未显示出一致且持久的疗效。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法作为一种有前景的平台，具有克服现有策略关键局限性的潜力。本文强调了CAR-T疗法在补充标准治疗和免疫治疗方面的独特优势，并总结了迄今为止报告的临床结果，包括已完成和正在进行的研究，同时指出了诸如抗原异质性、T细胞持久性有限以及肿瘤微环境高度免疫抑制等反复出现的障碍。鉴于这些挑战，我们讨论了推进CAR-T疗法在GBM中应用的新兴策略，包括拓宽抗原识别范围、增强效应功能、提高安全性以及探索替代细胞平台的方法。随着持续的创新和严格的临床评估，CAR-T疗法有望为GBM患者带来显著且持久的益处。
引言
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性和致命性的原发性恶性脑肿瘤，约占所有恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤的50% [1]。尽管对多种治疗策略进行了广泛研究，但GBM的预后几十年来几乎没有变化，这突显了对创新治疗方法的迫切需求。
目前的标准治疗（SOC）包括最大安全范围的手术切除，随后进行放疗和替莫唑胺化疗，以及后续的替莫唑胺维持治疗——这一方案由具有里程碑意义的Stupp协议确立 [2]。尽管采取了这种多模式治疗方法，大多数患者在最大范围切除后6-9个月内仍会复发，总体预后仍然很差：中位总生存期（OS）为12-15个月，五年生存率低于5% [[3], [4], [5], [6]]。复发后，没有确立的标准治疗方法，中位生存期仅为6-9个月 [[7], [8], [9], [10]]。
这些不良结果不仅源于GBM本身的侵袭性，还源于严重的生物学障碍。血脑屏障（BBB）限制了治疗药物的渗透 [11]。此外，高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）抑制了效应免疫反应 [12]，而肿瘤相关抗原的异质性表达进一步削弱了靶向治疗的效果 [13]。总之，这些特征解释了现有和实验性疗法（包括免疫疗法）在GBM中难以实现持久临床疗效的原因。
这些严峻障碍的叠加凸显了对创新治疗方法的迫切需求，使得嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法成为重新定义GBM治疗格局的一个特别有吸引力的候选方案。CAR-T细胞是从患者体内提取的T细胞，在体外经过基因改造，以表达能够独立于主要组织相容性复合体（MHC）识别肿瘤相关抗原的合成受体。这些受体通常由抗原结合域、铰链区、跨膜区域以及CD3ζ和共刺激域等细胞内信号模块组成 [14]。这一策略在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，有七种FDA批准的产品在某些复发性/难治性B细胞恶性肿瘤中显示出超过80%的完全缓解率 [15]。相比之下，将其应用于包括GBM在内的实体瘤面临重大挑战，迄今为止，还没有任何CAR-T产品获得任何实体瘤适应症的批准。
本文旨在通过评估CAR-T疗法在GBM治疗中的潜力，以及其与当前标准治疗和其他免疫疗法的比较，来分析当前的临床试验情况。我们首先概述了临床试验中评估的现有免疫疗法的局限性，然后将这些方法与CAR-T细胞疗法进行比较。接下来，我们对已完成、正在进行和即将进行的针对GBM的CAR-T疗法的临床试验进行了全面分析，探讨了CAR的结构、临床试验设计和结果。最后，我们提出了旨在克服CAR-T疗法在GBM中反复出现的局限性的下一代策略，并提出了未来的研究方向。
部分摘录
非CAR-T免疫疗法在GBM中的局限性
免疫疗法利用身体的免疫系统识别和消除癌细胞，由于其潜在的持久反应能力和克服传统治疗耐药机制的能力，已成为一种有前景的治疗策略。几种免疫疗法已被用于GBM的研究，其中癌症疫苗、单克隆抗体、抗体-药物偶联物和免疫毒素已进入III期临床试验。然而，这些方法都未能取得显著疗效克服GBM中的免疫学障碍：CAR-T细胞的独特优势
GBM通过多层防御机制抵抗免疫疗法。大脑中驻留免疫细胞的稀缺性和血脑屏障（BBB）的限制严重阻碍了免疫监视和治疗药物的渗透 [38,39]。肿瘤细胞广泛浸润到原发病变之外，在免疫保护区域形成分散的恶性病灶，从而逃避现有治疗 [40,41]。在肿瘤内部，GBM通过招募肿瘤相关巨噬细胞建立了高度免疫抑制的环境当前临床试验概况
目前有许多CAR-T细胞疗法正在针对GBM进行临床研究，有多项试验正在积极进行中。2025年8月6日对ClinicalTrials.gov的系统性搜索发现了44项专门针对GBM的CAR-T试验。试验特征的总体分布如图2所示，已发表的临床结果汇总在表2中。所有研究的详细试验信息见补充表1。针对GBM治疗的下一代CAR-T细胞疗法策略
迄今为止的临床试验结果表明，CAR-T疗法尚未完全克服GBM的侵袭性生物学特性。尽管如此，通过基因工程，该平台仍具有很高的适应性，值得继续探索。这些发展努力大致分为四类：多抗原靶向策略、疗效增强型CAR-T平台、安全性增强型CAR-T平台以及替代的CAR平台和细胞来源（图3）。结论
CAR-T疗法在GBM中的早期临床试验证明了其可行性和可接受的安全性，为临床应用提供了概念验证。然而，治疗效果仍然有限，因为大多数研究仅报告了疾病稳定，而没有实现持久的肿瘤控制，这反映了抗原异质性、T细胞持久性有限以及肿瘤微环境免疫抑制等持续存在的挑战。这些局限性强调了需要探索更有效的方法
作者贡献声明
Hyeri Ryou：概念构思、研究设计、方法论、数据可视化、初稿撰写。Sang-Eun Jung：概念构思、数据整理、监督、审稿与编辑。Hyungseok Seo：概念构思、项目管理、资源协调、监督、审稿与编辑。
致谢
H.S.获得了首尔国立大学Creative-Pioneering Researchers Program的资助。该工作还得到了韩国国家研究基金会（NRF）的资助（项目编号：RS-2023-00242443、RS-2024-00406325、RS-2023-00281471、RS-2024-00440679、RS-2023-00210035），以及韩国政府（MSIT）资助的Korea Drug Development Fund（KDDF）的资助（项目编号：RS-2023-00282907）。
