双相情感障碍认知亚型的生物学基础：脑源性神经营养因子与C-反应蛋白的关联研究

《BJPsych Open》：Cognitive subgroups in bipolar disorder: associations with brain-derived neurotrophic factor and C-reactive protein

本研究针对双相情感障碍患者认知异质性难题，通过神经心理学评估和生物标志物检测，首次发现认知功能完整、选择性受损和全面受损三种亚型，并揭示BDNF与选择性认知损害呈正相关，CRP>4.3mg/L可预测全面认知损害（敏感性72.41%，特异性73.63%），为认知障碍的精准干预提供新靶点。

　　

在精神疾病领域，双相情感障碍犹如一颗"多面体"，其认知功能障碍的表现形式千差万别。有些患者能够保持相对完整的认知能力，而另一些患者则在不同认知领域出现不同程度的损害。这种认知异质性不仅影响患者的日常功能和生活质量，更给临床诊疗带来巨大挑战。为何同一种疾病会导致如此迥异的认知结局？这背后是否隐藏着不同的生物学机制？

为了解开这个谜团，由Ahmet Mete Demir领衔的研究团队开展了一项创新性研究。他们推测，双相情感障碍患者可能存在着不同的认知亚型，而这些亚型的划分或许与神经可塑性和炎症反应这两个关键生物学过程密切相关。脑源性神经营养因子(BDNF)作为神经可塑性的"工程师"，和C-反应蛋白(CRP)作为炎症反应的"警报器"，自然成为研究的焦点。

这项发表在《BJPsych Open》的研究，首次系统探讨了BDNF和CRP在双相情感障碍不同认知亚型中的表达特征，为理解该疾病认知障碍的生物学基础提供了新视角。

研究方法概述

研究采用横断面设计，纳入149名符合DSM-5诊断标准的双相情感障碍I型患者和48名健康对照。所有患者均处于临床稳定期（HDRS和YMRS评分≤7）。研究人员通过斯特鲁普测试、雷伊听觉言语学习测试(RAVLT)、控制性口语词语联想测试(COWAT)和数字广度测试(DST)等标准化神经心理学测验评估认知功能，采用聚类分析和判别函数分析识别认知亚型。血清BDNF和CRP水平通过ELISA法检测，并运用相关分析、逻辑回归和ROC曲线探讨其与认知功能的关联。

研究结果

三种认知亚型的识别与验证

通过聚类分析，研究团队成功将双相情感障碍患者划分为三个具有显著差异的认知亚型：认知功能完整型(IC，35.6%)、选择性认知损害型(SIC，25.5%)和全面认知损害型(GIC，38.9%)。判别函数分析验证了这一分类的准确性，分类正确率高达98%。长时程言语记忆、短时程言语记忆和处理速度是区分这三个亚型的最重要认知域，标准化典型判别系数分别为0.56、0.35和0.39。

认知亚型的临床特征差异

表1数据显示，三个认知亚型在所有认知领域均存在显著差异(p<0.001)。与IC组相比，SIC组在言语流畅性、短时和长时言语记忆方面损害更为突出，而GIC组则在所有认知领域均表现出严重损害。神经心理学测试结果（表3）进一步证实，IC组在斯特鲁普测试、RAVLT、COWAT和DST上的表现均显著优于SIC和GIC组。

临床特征分析显示，GIC组患者年龄更大(46.5±10.7岁)、教育程度更低（60.4%仅为小学学历）、总病程更长(234.10±143.38个月)且锂盐使用时间更长(132个月)。值得注意的是，GIC组的血清锂水平(0.72±0.22 mmol/L)显著高于IC组(0.59±0.18 mmol/L，p=0.035)，提示较高锂水平可能与严重认知损害相关。

BDNF和CRP的亚型特异性表达

生物标志物分析结果令人瞩目（表4）：SIC组表现出最高的BDNF水平(38.15±16.71 ng/ml)，显著高于IC组(21.71±12.31 ng/ml)和GIC组(25.73±17.36 ng/ml)。相反，GIC组的CRP水平(6.94±4.48 mg/L)显著高于其他两组。相关分析（表5）显示，CRP水平与所有认知域表现呈负相关，而BDNF与言语流畅性、短时和长时记忆及工作记忆呈负相关。

CRP预测全面认知损害的临界值

ROC分析确定CRP>4.3 mg/L是预测GIC的最佳临界值，敏感性为72.41%，特异性为73.63%(AUC=0.765)。多因素逻辑回归进一步证实，小学学历、高BDNF和高CRP水平是认知损害的独立危险因素，OR值分别为15.928、1.063和1.260。

研究结论与意义

这项研究首次描绘了双相情感障碍认知亚型与特定生物标志物之间的精细对应关系。SIC组的高BDNF水平可能反映了代偿性神经可塑性上调，而GIC组的高CRP水平则凸显了神经炎症在全面认知损害中的核心作用。

研究的重要发现是确立了CRP>4.3 mg/L作为预测全面认知损害的生物学阈值，这一发现具有直接临床转化价值。医生可通过常规检测CRP水平，早期识别认知损害高风险患者，并采取针对性干预措施。例如，对高CRP患者可考虑抗炎治疗，而对低BDNF患者则可实施神经营养支持策略。

然而，BDNF与认知功能之间的负相关关系挑战了传统认知，提示在双相情感障碍中，BDNF可能扮演着更为复杂的角色。这种"BDNF悖论"可能与疾病阶段、药物治疗或测量方法等因素有关，值得进一步探究。

研究的局限性包括横断面设计无法推断因果关系、未评估睡眠和心血管共病等因素的影响。未来需要纵向研究追踪生物标志物动态变化与认知轨迹的关联。

总之，这项工作突破了双相情感障碍认知障碍的"一刀切"认知模式，建立了基于生物标志物的精准分型框架。这不仅为理解疾病异质性提供了新视角，更为开发个体化认知干预策略奠定了科学基础，标志着双相情感障碍认知研究向"精准精神病学"迈出了关键一步。