Nature：从基因到疾病，新研究揭示其间的复杂网络

　　

科学家们正在不懈地寻找致病基因，目标是开发以这些基因为靶点的治疗方法。

若罪魁祸首是单个基因，那么方法也许很直接。但对于大多数疾病而言，由于涉及到多个基因（有时甚至是数千个基因），确定基因与疾病之间的关联就困难得多。

一项新的基因组图谱绘制技术或许能改变这一现状。Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所和斯坦福大学的研究人员近日利用一种全面方法来分析细胞内的每个基因，将疾病及其他性状与其潜在的遗传机制联系起来。

这项研究成果于12月10日发表在《Nature》杂志上。这些图谱有望阐明一些令人困惑的生物学现象，并精准定位那些可干预的致病基因。

共同通讯作者、Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所所长Alex Marson博士表示：“我们现在可以查看基因组中的每一个基因，并了解每个基因如何影响特定的细胞类型。我们的目标是将这些信息作为地图，深入了解某些基因如何影响特定性状。”

几十年来，研究人员一直依赖全基因组关联研究（GWAS），通过分析数千人的基因组，以统计学方法将DNA异常与疾病及其他性状关联起来。这些项目提供了海量数据，但信息往往无法直接利用，尤其是对于涉及多个基因的复杂性状。

第一作者Mineto Ota博士指出，从某种意义上说，这就像一张地图只显示了起点和终点，却没有标注中间的道路。

斯坦福大学的Jonathan Pritchard教授表示： “当数千个功能各异的基因都影响某个性状时，我们该如何理解生物学机制？” 他也是本文的通讯作者。

为了回答这个问题，研究团队查询了两个独立的数据库。

第一个数据库源于常用来模拟红细胞性状的人类白血病细胞系。麻省理工学院的研究人员（未参与此研究）此前曾利用Perturb-seq技术逐一敲除该细胞系中的每个基因，并绘制出每个基因的缺失如何影响基因活性。

Marson及其团队将这些结果与英国生物样本库的数据相结合。Ota从中筛选出因基因突变导致红细胞功能下降的个体数据。

通过整合这些数据集，研究人员得以全面绘制出影响红细胞性状的基因网络，揭示出一个极其复杂的基因组景观。现在，他们有了起点、终点以及连接两者的道路网络。

他们发现，某些基因通过多重机制发挥作用，既会抑制某些生物活性，又会增强其他活性。SUPT5H就是一个很好的例子，它与β地中海贫血相关。

研究人员将SUPT5H与三个重要的血细胞程序相关联：血红蛋白生成、细胞周期和自噬。重要的是，他们还揭示了该基因如何影响这些程序——通过增强或抑制基因活性。

“SUPT5H调控着影响血红蛋白的三大主要通路。它激活血红蛋白合成，减缓细胞周期，并抑制细胞自噬，这三者共同作用产生协同效应，” Pritchard谈道。

尽管这项研究揭示了基因网络如何影响血细胞的功能，但方法本身才是核心。研究人员如今能对各种人类细胞开展类似研究，从而揭示驱动疾病的分子特征。

“许多自身免疫性疾病、免疫缺陷及过敏症相关的遗传负荷大多与T细胞有关，”Marson谈道。“我们期待绘制出更多详细的图谱，以帮助我们真正了解这些免疫疾病背后的遗传机制。”