靶向MYC过表达高危骨肉瘤：Aurora激酶抑制剂联合免疫治疗的精准医学新策略

《npj Precision Oncology》：Targeting high-risk MYC-overexpressed osteosarcoma with an Aurora kinase inhibitor:--results from a pilot umbrella trial

本研究针对难治转移性骨肉瘤的分子异质性，开展了一项基于分子分型的伞式临床试验。研究人员通过全外显子测序(WES)和免疫组化(IHC)将患者分为三个治疗组：免疫抑制型(S-IS)接受PD-1抗体联合化疗，同源重组缺陷型(S-HRD)接受PARP抑制剂联合替莫唑胺，MYC驱动型(S-MD)接受新型Aurora激酶抑制剂tinengotinib。结果显示tinengotinib在临床前模型中通过诱导MYC蛋白降解显著抑制肿瘤生长，并与抗PD-1治疗产生协同作用。该研究证实了分子分型指导骨肉瘤精准治疗的可行性，为MYC这一"不可成药"靶点提供了新的治疗策略。

　　

骨肉瘤作为儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，具有高度侵袭性和易转移特性。尽管过去四十年诊疗技术不断进步，转移性骨肉瘤的五年生存率仍低于20%，治疗困境亟待突破。这种临床困境的根源在于骨肉瘤极高的分子异质性——不同患者肿瘤的基因组特征存在显著差异，导致传统"一刀切"化疗方案效果有限。

针对这一挑战，上海交通大学医学院附属第一人民医院骨科肿瘤科华英奇教授团队在《npj Precision Oncology》发表了最新研究成果。该研究基于团队前期建立的骨肉瘤分子分型系统，开展了一项创新性的伞式临床试验，探索针对不同分子亚型的精准治疗策略。特别针对预后最差的MYC驱动型骨肉瘤，研究人员评估了新型Aurora激酶抑制剂tinengotinib的治疗潜力。

研究团队运用了多项关键技术方法：通过全外显子测序(WES)和免疫组化(IHC)对患者进行分子分型；利用细胞活力检测(CCK8法)和集落形成实验评估药物体外效果；建立小鼠原位骨肉瘤模型和患者来源异种移植(PDX)模型进行临床前验证；采用蛋白质印迹法(Western blot)分析信号通路变化；通过免疫组化分析肿瘤组织中的免疫细胞浸润情况。研究纳入了19例难治转移性骨肉瘤患者，这些患者均来自上海通用医院2012-2023年队列。

Tinengotinib在临床前模型中抑制骨肉瘤进展

研究显示，tinengotinib能有效抑制多种骨肉瘤细胞系(143B、U2OS、MNNG/HOS、HOS)和小鼠LM-8细胞的增殖，其效果优于其他Aurora A/B激酶抑制剂。在143B细胞胫骨髓内注射建立的原位模型中，tinengotinib治疗显著降低肿瘤重量，并诱导细胞凋亡和DNA损伤。更重要的是，在高MYC表达的PDX模型中，tinengotinib表现出强劲的抗肿瘤活性。

Tinengotinib与免疫检查点阻断剂在骨肉瘤中产生协同作用

研究发现tinengotinib治疗上调骨肉瘤细胞PD-L1表达的同时，在LM-8/C3H小鼠模型中与抗PD-1抗体联合使用表现出协同抗肿瘤效果。联合治疗不仅降低肿瘤组织MYC表达，还增加CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞浸润，表明其能重塑肿瘤免疫微环境。

入组患者的特征

研究共纳入19例难治转移性骨肉瘤患者，中位年龄17岁，73.4%为男性。所有患者均存在转移，68.4%原发于下肢。患者既往接受过中位3线抗肿瘤治疗，大多数曾使用过甲氨蝶呤(89.5%)、多柔比星(89.5%)、顺铂(95%)和异环磷酰胺(89.5%)。

各治疗组的疗效

基于分子分型，患者被分至三个治疗组：A组(S-IS亚型)接受PD-1抗体(tislelizumab)联合吉西他滨和多西他赛；B组(S-HRD亚型)接受PARP抑制剂(pamiparib)联合替莫唑胺；C组(S-MD亚型)接受tinengotinib单药治疗。

全组中位无进展生存期(PFS)为50天，中位总生存期(OS)为149天。A组患者中位OS达218天，优于其他亚型。C组患者中位OS为100天，中位PFS为57天，12周PFS率为45.5%。个别患者表现出良好的治疗反应，如患者S003的肺转移灶出现空洞化，患者S010的部分转移灶显著缩小。

各治疗组的安全性和毒性

治疗相关不良事件(TRAEs)总体可控。A组无高级别TRAEs发生；B组常见高级别TRAEs为呕吐(66.7%)和腹泻(33.3%)；C组常见TRAEs为呕吐(36.4%)、甲状腺功能减退(27.3%)和手足综合征(18.2%)。治疗中出现的不良事件(TEAEs)如呼吸衰竭(26.3%)和气胸(26.3%)主要与肺转移灶的反应或进展相关。

入组患者的基因组分析揭示显著异质性

WES分析显示，TP53、CDC27、PTEN、WWOX和PTPRD是患者中最常突变的基因，而MYC、RAD21、CDKN2A/B、AURKB、VEGFA和RUNX2则常见拷贝数变异。S-MD和S-HRD患者比S-IS患者呈现更多的体细胞突变和拷贝数变异，凸显了骨肉瘤的基因组异质性。

MYC扩增驱动免疫抑制微环境重塑

进一步分析发现，MYC扩增的骨肉瘤具有更高的肿瘤纯度、肿瘤倍体和HRD评分。免疫学分析显示，MYC扩增肿瘤表现出免疫抑制微环境特征：免疫和基质评分降低，CD8⁺T细胞浸润减少，M0巨噬细胞和静息记忆CD4⁺T细胞比例增加，T细胞受体(TCR)克隆多样性减少。转录组通路分析揭示MYC扩增肿瘤中干扰素-α/γ反应、炎症反应和TNFα/NF-κB通路显著下调，而细胞周期相关通路如MYC靶标、E2F介导的增殖通路和G2/M检查点控制则明显激活。

这项研究通过整合分子分型、基因组学和临床验证，为骨肉瘤精准治疗提供了从基础到临床的多维证据链。研究不仅证实了分子分型在指导骨肉瘤治疗中的可行性，更重要的是为靶向"不可成药"靶点MYC提供了创新策略。Tinengotinib通过降解MYC蛋白而非直接抑制其转录活性，代表了一种新的靶向治疗范式。其与免疫检查点抑制剂的协同作用，更为MYC驱动型骨肉瘤这一难治亚型提供了有前景的治疗方向。

尽管本研究样本量有限，且缺乏对照组，但其为骨肉瘤这种高度异质性肿瘤的精准医疗开辟了新途径。未来需要更大规模的临床试验验证这些发现，并进一步探索tinengotinib与免疫治疗的联合策略。随着OMO-103等MYC抑制剂进入临床研究阶段，针对MYC通路的治疗策略正成为骨肉瘤领域的新焦点，本研究为此奠定了重要的理论和实践基础。