基于分数阶微积分的结肠癌模型动态稳定性分析及益生菌联合治疗策略研究

《Scientific Reports》：Dynamic stability analysis of a fractional calculus-based colon cancer model with therapeutic interventions

本研究针对当前结肠癌化疗免疫疗法疗效有限及毒性重叠的临床难题，构建了以益生菌-CD4+T细胞-肿瘤细胞轴为核心的分数阶结肠癌模型。通过严格证明解的存在唯一性，解析推导平衡点稳定性条件，并结合数值模拟系统量化分数阶参数α对系统动力学和记忆效应的调控作用，首次揭示了益生菌干预下CD4+T细胞的关键协调功能。该研究为优化益生菌联合治疗方案提供了数学理论基础，对推进精准医疗具有重要意义。

　　

在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因，持续对人类健康构成严重威胁。当前，化疗药物与免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的联合疗法虽展现出协同抗肿瘤效应——化疗药物直接杀伤肿瘤细胞释放抗原激活系统性免疫反应，ICIs则阻断免疫抑制通路激活T细胞介导的抗肿瘤反应——但该策略面临重叠毒性（如骨髓抑制、胃肠道毒性及免疫相关不良事件）和疗效局限的双重挑战。尤其对于85%的pMMR/MSS型CRC患者，难以突破"冷肿瘤"屏障。近年研究发现，特定益生菌可通过双重调控机制：重塑免疫微环境促进CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润逆转免疫抑制，同时调节肠道屏障完整性及菌群稳态缓解化疗毒性，为突破现有治疗瓶颈提供了新思路。

在此背景下，山西医科大学实验动物中心与山西师范大学密码与数据安全山西省重点实验室的联合研究团队在《Scientific Reports》发表了题为"Dynamic stability analysis of a fractional calculus-based colon cancer model with therapeutic interventions"的研究。该研究创新性地将分数阶微积分引入结肠癌建模，构建了包含肿瘤细胞T(t)、巨噬细胞M(t)、树突状细胞G(t)、CD4⁺T辅助细胞C(t)和益生菌药物P(t)五维动力学模型，通过理论证明与数值模拟相结合，系统揭示了益生菌联合疗法的作用机制。

研究主要采用分数阶动力学建模、固定点理论证明、Routh-Hurwitz稳定性分析和参数灵敏度模拟等关键技术方法。基于临床观测数据和文献参数，建立了Caputo型分数阶微分方程组，通过构建核函数验证Lipschitz条件，严格证明了解的存在唯一性；通过特征值分析和Hurwitz判据推导了肿瘤清除平衡点E₁^*和共存平衡点E₂^*的稳定性条件；采用数值模拟系统探索了分数阶参数α、药物剂量组合和初始条件对系统动力学的调控规律。

模型构建与理论分析

研究团队建立了包含益生菌干预的分数阶结肠癌模型，其核心创新在于首次将益生菌作为动态变量纳入系统，同时聚焦CD4⁺T细胞的关键协调作用。模型通过分数阶算子(t-τ)^(α-1)核函数捕捉生物系统的记忆效应，其中α参数调节历史依赖强度：α<1表示强历史依赖性，更符合免疫细胞活化、增殖及药物代谢动力学等生物过程。理论分析证明，当满足特定不等式条件时，系统解存在且唯一，为后续动力学分析奠定了严格数学基础。

平衡点稳定性分析

研究确定了肿瘤清除平衡点E₁^*=(0,0,G₁^*,C₁^*,P₁^*)和共存平衡点E₂^*的解析表达式。通过Jacobian矩阵特征值分析发现，当特征值λ₄=g₁-u₃-ωC₁^*/s₄²<0且λ₅=-β₄-d₃+u₂+δP₁^*/(b+P₁^*)<0时，E₁^*局部渐近稳定。对于E₂^*，通过构造四阶特征方程并应用Routh-Hurwitz判据，推导出当行列式条件H₁-H₄>0同时满足时，共存平衡点稳定。这一理论框架为预测治疗结局提供了量化标准。

分数阶参数调控机制

数值模拟显示，分数阶参数α虽不改变平衡点稳定性，但显著影响系统收敛速度。当α=0.75时，免疫细胞数量缓慢增加，模拟了慢性炎症中免疫激活延迟现象；而α=1时肿瘤细胞呈现典型Gompertz模型特征——早期快速增殖后受限回归。这一发现印证了生物过程的"时间记忆效应"：低α值对应免疫应答的累积效应，高α值反映肿瘤增殖的指数特征。益生菌浓度单调递增至平衡点的现象，揭示了其定植代谢的持续特性，与实验观测中乳酸杆菌第4天达到定植高峰的结果相符。

药物剂量优化策略

三重药物治疗模拟发现，巨噬细胞呈现钟形曲线变化：初期被肿瘤招募增加，后期因化疗损伤而衰减，体现了其双刃剑作用——早期促进M2极化抑制免疫，后期化疗逆转极化但导致细胞耗竭。剂量响应分析表明，益生菌单药疗效有限，全剂量三联疗法显著缩短肿瘤清除时间。特别值得注意的是，在固定化疗免疫剂量下增强益生菌干预，CD4⁺T细胞招募率显著提升，但肿瘤清除速度未同比改善，提示单纯增加CD4⁺T细胞不足以克服肿瘤免疫逃逸，需要协同调控多重免疫机制。

免疫网络互作验证

通过构建扩展模型（引入g₅,g₆,g₇参数表征细胞间招募效应），研究发现CD4⁺T细胞激活率g₄变化对肿瘤动力学影响微弱，说明在强化疗（u₃=0.5）背景下，树突状细胞-CD4⁺T细胞轴的贡献被药物直接毒性主导。而益生菌招募参数δ增加显著提升所有免疫细胞数量，证实其通过非线性项δP(t)C(t)/(b+P(t))发挥"放大器"效应，激活CD4⁺T细胞分泌IFN-γ促进树突状细胞成熟、驱动巨噬细胞M1极化的级联反应。

研究结论表明，基于分数阶建模的动力学分析为益生菌联合疗法提供了量化评估框架。CD4⁺T细胞作为免疫调控枢纽，其初始数量决定治疗响应速度，而益生菌通过招募和极化CD4⁺T细胞亚群（Th1/Tfh/Treg）重塑免疫网络。该模型预测益生菌负荷剂量可优化早期疗效，尤其适用于高肿瘤负荷或免疫抑制患者。尽管模型简化了CD8⁺T细胞等要素，但为理解益生菌-免疫-肿瘤互作提供了新范式，未来结合单细胞测序与免疫监测数据将推动模型向临床预测工具转化。

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