基于机器学习和黑猩猩优化算法的托芬那酸溶解度与超临界CO2密度预测模型研究

《Scientific Reports》：Machine learning analysis of oral solid dosage formulation solubility variations by adjusting pressure and temperature

本研究针对药物在超临界CO2(SC-CO2)中溶解度预测难题，开展了基于AdaBoost集成学习和Chimp优化算法(ChOA)的机器学习建模研究。研究人员通过优化ADA-GPR、ADA-SVR和ADA-LR模型参数，成功实现了托芬那酸溶解度和SC-CO2密度的高精度预测，其中ADA-GPR模型表现最优（R2>0.98）。该研究为药物纳米化制备和绿色制药工艺开发提供了可靠的预测工具。

　　

在制药工业中，提高难溶性药物的生物利用度一直是个重大挑战。托芬那酸作为一种非甾体抗炎药，其水溶性较差限制了临床应用效果。超临界二氧化碳(SC-CO₂)技术因其绿色环保特性，已成为制备纳米药物的热门方法。然而，药物在SC-CO₂中的溶解度受到温度和压力的复杂影响，传统实验方法耗时耗力，迫切需要开发准确可靠的预测模型。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，Ahmed A. Lahiq、Abdullah A. Alshehri和Shaker T. Alsharif团队开创性地将机器学习与优化算法相结合，建立了托芬那酸在SC-CO₂中溶解度的精准预测模型。研究人员发现，温度和压力对药物溶解度和溶剂密度存在非线性耦合效应，而传统的线性模型难以准确捕捉这种复杂关系。

研究团队采用了三种基于AdaBoost(自适应增强)的集成学习模型：ADA-GPR(高斯过程回归)、ADA-SVR(支持向量回归)和ADA-LR(线性回归)。这些模型的超参数通过新颖的黑猩猩优化算法(ChOA)进行调优，该算法模拟黑猩猩群体狩猎行为，能有效平衡全局搜索和局部开发能力。ChOA通过六个混沌映射类型避免局部最优，其中控制参数f从2.5线性递减至0，引导算法从探索转向利用。

关键技术方法包括：使用五折交叉验证作为ChOA的目标函数，确保超参数泛化能力；基于AdaBoost的集成学习框架，通过迭代重加权聚焦难预测样本；结合线性回归、支持向量回归和高斯过程回归三种基础模型，分别处理线性、中等非线性和高度非线性关系；利用响应曲面可视化压力-温度-溶解度/密度之间的复杂相互作用。

溶解度预测结果

ADA-GPR模型在预测托芬那酸溶解度方面表现卓越，R²达到0.98806，RMSE为0.10133，MAE为0.07790。该模型显著优于ADA-SVR(R²=0.96056)和ADA-LR(R²=0.86815)，证明其能更好地捕捉溶解度与温度、压力之间的非线性关系。

密度预测结果

在SC-CO₂密度预测任务中，ADA-GPR同样表现最佳，R²为0.99265，RMSE为9.7870，MAE为7.81506。ADA-SVR和ADA-LR的R²分别为0.88410和0.87774，再次验证了ADA-GPR在处理热物理性质预测方面的优势。

响应曲面分析

通过3D响应曲面可视化，研究人员清晰展示了压力-温度-溶解度/密度之间的复杂关系。溶解度随温度和压力升高而增加，但在交叉压力点附近出现行为转变。密度随温度升高而降低，随压力升高而增加，符合超临界流体的热力学特性。

外部验证

为验证模型泛化能力，研究团队在多西他赛、阿那曲唑和氯雷他定三种药物上进行了外部验证。ADA-GPR-ChOA框架保持了高预测精度（溶解度R²为0.98457、0.97283、0.98941；密度R²为0.99162、0.98735、0.99308），证明该方法适用于不同分子结构的药物。

该研究的创新点在于首次将ADA-GPR组合用于托芬那酸溶解度预测，采用ChOA进行超参数优化，并建立了双属性同步预测框架。与已有研究相比，本模型在预测置信区间和泛化能力方面表现更优。研究提供的3D响应曲面不仅直观展示变量关系，还为后续纹理分析和形态表面研究奠定了基础。

这项研究成功开发了基于机器学习的药物溶解度预测新方法，为制药行业提供了一种高效、准确的工艺优化工具。通过减少实验试错成本，该方法有望加速纳米药物开发进程，推动绿色制药技术的发展。未来研究可扩展至更多药物体系，并结合分子描述符进一步丰富模型预测维度。