脆弱模型与加权生存方法在多状态事件史数据中建模未观测异质性的创新研究

《Scientific Reports》：Modeling unobserved heterogeneity in multistate event history data using frailty and weighted survival approaches

本研究针对传统生存分析忽略未观测异质性导致估计偏差的问题，通过将脆弱模型与多状态模型结合，引入个体特异性生存权重调整生存时间，有效解决了多状态事件史数据中的异质性建模难题。仿真和EBMT数据集验证表明，该方法能显著降低回归系数偏差（如年龄偏倚从-0.01降至-0.03），为临床疾病进展预测提供更精准的统计工具。

　　

在医学研究和临床实践中，准确预测疾病发展轨迹至关重要。传统生存分析模型通常假设风险函数仅取决于基线风险和协变量值，却忽略了一个关键现实：那些无法直接测量的因素，如遗传易感性、生活方式差异等，往往导致表面相似的个体展现出截然不同的生存结果。这种“未观测异质性”就像隐藏的变量，悄无声息地影响着患者的疾病进程，尤其在涉及多个健康状态转换的复杂场景里——例如患者从健康到患病，再到康复或死亡的过程——忽视它可能导致模型预测产生严重偏差。

多状态模型（Multi-State Models, MSMs）正是为了刻画这类复杂过程而生的工具，它允许个体在不同状态间动态转换。然而，当未观测异质性存在时，标准多状态模型的马尔可夫假设（即未来状态仅依赖于当前状态）常常被打破。试想，两位年龄、诊断、治疗都相同的癌症患者，可能因未知的遗传因素，一位迅速经历复发并死亡，另一位却长期稳定。这种差异无法用常规协变量解释，但会显著影响状态间的转换风险。这正是脆弱模型（Frailty Models）大显身手之处。脆弱模型通过引入随机效应来捕捉这种未观测的异质性，好比为每个患者或患者群体赋予一个“脆弱度”评分，量化其未被测量的风险水平。

以往的研究虽已尝试将脆弱模型与多状态模型结合，但如何在模型框架内更精细地调整生存时间，以反映个体在状态转换中的特异性风险，仍是一个挑战。特别是在存在聚类结构的数据中（如来自同一家庭或医疗中心的患者），个体间的风险并非独立，而是彼此关联。忽视这种聚类效应，可能导致低估某些风险因素的真实影响。此外，在像癌症这样的慢性疾病研究中，患者在某个状态（如“疾病进展”）中停留的时间长短，本身就会影响其转向下一状态（如“死亡”）的风险，这与传统的“无记忆性”马尔科夫假设相悖，而更适合用半马尔可夫过程（Semi-Markov Processes, SMPs）来描述，其中状态转换风险依赖于在当前状态的停留时间。

为了应对这些挑战，Tripathy、Vishwakarma和Bhattacharjee在《Scientific Reports》上发表了题为“Modeling unobserved heterogeneity in multistate event history data using frailty and weighted survival approaches”的研究。该研究的核心创新在于，将个体特异性生存权重引入多状态模型的脆弱框架中，提出了一种加权生存时间的方法，以更精准地调整未观测因素对生存结果的影响。研究人员通过全面的模拟研究，生成了包含三个状态（健康、疾病、死亡）的多状态事件史数据，并设置了指数、威布尔和冈珀茨三种参数基线风险函数。他们比较了包含脆弱项和不包含脆弱项的模型在回归系数估计上的表现，重点关注均值、均方误差（MSE）和偏差等指标。

研究发现，在模拟数据中，加权生存时间显著降低了某些协变量效应的估计偏差。例如，在过渡τ₁₂中，年龄的偏差从未加权生存时间的-0.01降低到加权生存时间的-0.03；在过渡τ₂₃中，偏差从0.01变为-0.05。这表明加权方法有效地校正了因未观测异质性引起的估计失真。脆弱方差的分析进一步揭示了不同状态转换间的异质性程度。例如，在模拟数据中，过渡ζ₂₃（从疾病到死亡）的脆弱方差最高（2.83），表明该转换过程中存在显著的潜在群体差异；而加权后，过渡ζ₁₃（从健康直接到死亡）的脆弱方差从0.53降至0.29，说明权重调整使该转换的风险分布更趋均匀。

为了验证方法的普适性，研究团队还将模型应用于真实的欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）数据集（ebmt3）。该数据集包含2204名接受移植治疗的血癌患者信息，追踪了他们从移植到血小板恢复或死亡的过程。分析结果显示，在原始总体生存时间（OS）数据中，过渡ζ₁₃（从移植状态直接到死亡）的脆弱方差最高（0.218），暗示该转换存在较大的未观测异质性。应用加权生存时间后，该脆弱方差降至0.124，且一些协变量（如疾病亚型dissubALL）的风险比（HR）置信区间变得更精确。这表明加权方法在真实临床数据中也能有效改善模型估计的稳定性。

本研究的关键技术方法主要包括：1. 构建包含过渡特异性脆弱项（Z₁₂, Z₂₃, Z₁₃）的多状态脆弱模型，脆弱项假设服从伽马分布（Gamma distribution）；2. 提出基于个体状态转移概率的生存时间加权算法，生成加权生存时间；3. 利用拉普拉斯变换（Laplace transformation）推导边际风险函数，处理脆弱分布的积分问题；4. 采用似然函数最大化方法估计模型参数（回归系数β和脆弱方差σ²）；5. 使用Breslow估计量非参数估计Cox比例风险模型中的基线风险函数。仿真数据通过逆变换方法生成，基线风险设为威布尔分布。真实世界数据分析使用了公开的EBMT数据集（来自R语言mstate包），包含2204名患者。

2. Methods

2.1 Frailty in Survival Models

研究人员系统阐述了脆弱模型在多状态模型中的理论基础。脆弱被定义为影响个体状态转换风险的未观测随机效应。模型将标准Cox比例风险模型扩展为h_ij(t | X=x, Z_ij) = Z_ijh_0ij(t) exp(β^Tx)，其中Z_ij是过渡i→j的特异性脆弱项。通过拉普拉斯变换，推导了考虑脆弱分布后的边际风险函数，从而能够分析总体水平的风险模式。对于伽马脆弱，其拉普拉斯变换为L(s) = (1 + σ2s)^-1/σ2，这使得模型有闭合形式的解，便于参数估计。

2.2 Weights on Survival Time in Multi State Models

本节重点介绍了加权生存时间的创新方法。研究采用半马尔可夫过程来建模状态停留时间的影响。关键步骤是为每个个体在不同状态转移（i→j）分配一个权重w′_ij，该权重由个体在该转移上的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）生存概率估计值w_ij乘以该转移在人群中的经验概率p_ij得到（w′_ij= w_ij? p_ij）。个体的总权重w^T是其所有经历过的转移的权重之和。最终的加权生存时间则为?_k(t) = w^TS_ij(t)。这种方法赋予临床更重要的转移（如从“进展”到“死亡”）更高的权重，使模型更贴合实际临床关注点。

2.3 Estimation

参数估计部分详细说明了在存在脆弱项和加权生存时间情况下的似然函数构建。对于共享脆弱模型（个体按聚类分组），联合生存函数的边际化通过脆弱变量Z_ij的积分实现。最终得到了伽马脆弱模型下的对数似然函数，并给出了脆弱项Z_ij的估计公式：?_ij= (1/σ?2 + Σδ_ijk) / (1/σ?2 + Σ H₀(t_ijk) exp(β?^TX_ijk))，其中δ_ijk是事件指示符。

3. Simulation

3.1 Data generation

模拟研究部分，研究者使用自定义R函数simmsm生成了包含500个个体、100个重复数据集的多状态数据。模拟了一个三状态模型（健康1 -> 疾病2 -> 死亡3）。生存时间通过逆威布尔累积风险函数生成，t = [-log(u) / (λ e^xβ)]^1/γ，其中u服从均匀分布。考虑了四个协变量：连续变量基线癌胚抗原水平（CEA, X1）~N(0,1)，基线EGFR表达水平（X2）~N(10,20)；分类变量ECOG评分（X3，I/II/III级占比60%/30%/10%）和年龄组（X4，<20/20-40/>40岁占比30%/50%/20%）。为过渡ζ₁₃和ζ₂₃设置了不同的参数真值，并引入了伽马分布的脆弱项。删失时间服从指数分布。

3.2 Analysis

模拟数据分析结果表明，引入加权生存时间后，多数情况下回归系数的估计偏差有所降低。脆弱方差的估计值反映了不同转换的异质性程度。例如，在未加权数据中，ζ₂₃的脆弱方差最大（2.83），说明该转换存在显著的未观测群体差异；加权后，ζ₁₃的脆弱方差从0.53降至0.29，表明加权有助于 homogenize 该转换的风险。箱线图可视化进一步证实了加权方法在减小系数估计偏差方面的优势。

4 Analysis of EBMT platelet recovery data

EBMT真实数据分析强化了模型的实用价值。结果显示，在原始生存时间下，直接移植到死亡（ζ₁₃）的脆弱方差最高（0.218），而加权后降至0.124。同时，一些协变量（如年龄大于40岁在ζ₁₃的风险比）的估计值在加权后更加稳定或显著（HR从1.74变为2.02，CI更窄）。研究还绘制了不同治疗组（arm）和不同脆弱值下的生存曲线，直观展示了脆弱程度对生存概率的显著影响，以及加权方法在不同亚组中的表现。

5 Discussion

讨论部分将本研究置于更广阔的学术背景中。文章指出，将脆弱效应纳入多状态模型是生存分析的一个重要进展，特别是在研究不同人群健康状态转换动态时。通过考虑未观测异质性，研究者可以提高预测准确性，捕捉标准模型可能忽略的个体差异。研究结果与先前诸多文献一致，表明脆弱模型通常优于传统模型。例如，在重症监护室医院获得性肺炎的研究中，脆弱模型显示出更好的预测性能。同时，文章也讨论了脆弱模型的一些挑战，如模型复杂性和脆弱分布选择的影响（伽马分布与逆高斯分布等），并指出忽略脆弱性可能导致参数估计向零偏倚。本研究的模型框架未来可扩展至更灵活的概率分布或竞争风险模型。

6 Conclusion

总之，这项研究成功地开发并验证了一个整合了过渡特异性脆弱性和个体加权生存时间的多状态模型框架。该方法有效地解决了多状态事件史数据中的未观测异质性问题。模拟和真实数据应用均证明，该模型能提供更精确的风险估计，增强对疾病进展等复杂生物医学过程的理解。其提出的加权方案为在临床相关的状态转换中纳入先验知识提供了一种灵活途径。这项工作为在存在不可测量因素的情况下进行更可靠的生存预测奠定了坚实基础，对个体化医疗和精准公共卫生具有重要意义。