gBRCA1与gBRCA2变异在乌克兰人群浸润性乳腺癌中与HER2低表达状态的差异性关联研究

《Scientific Reports》：Different association of gBRCA1 and gBRCA2 variants with HER2-low status in invasive breast cancer: findings from a Ukrainian study

本研究针对乌克兰人群，首次系统探讨了胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）基因变异与HER2低表达（HER2-low）乳腺癌（BC）的关联。研究人员通过对1412例BC患者进行回顾性多中心横断面研究，发现gBRCA1变异主要与三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2零表达（HER2-zero）相关，而gBRCA2变异则与管腔样（Luminal-like）BC和HER2-low状态关联更密切。该研究揭示了gBRCA1/2变异对BC分子亚型的不同影响，为HER2-low BC的精准治疗及PARP抑制剂的应用提供了新的遗传学视角。

　　

在女性健康领域，乳腺癌（Breast Cancer, BC）长期占据着发病率榜首，同时也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。随着精准医疗的发展，乳腺癌的分子分型已成为指导治疗和判断预后的基石。传统的分型主要依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和Ki-67的表达状态，由此划分出管腔样（Luminal-like）、HER2富集（HER2-enriched）和三阴性乳腺癌（Triple-Negative BC, TNBC）等亚型。其中，HER2阳性乳腺癌因有针对性的靶向药物（如曲妥珠单抗）而预后得以显著改善。然而，HER2阳性病例仅占全部乳腺癌的15%-20%，这使得大多数患者无法从抗HER2治疗中获益。

近年来，这一格局被一个新兴概念——HER2低表达（HER2-low）乳腺癌所打破。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南，HER2-low被定义为免疫组织化学（IHC）评分为1+，或IHC 2+但原位杂交（FISH）检测未发现ERBB2基因扩增的肿瘤。值得注意的是，HER2-low乳腺癌约占所有乳腺癌的40%-55%，是一个不容忽视的庞大群体。更令人振奋的是，针对HER2-low的抗体药物偶联物（ADC），如德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd），已显示出卓越疗效，使得这部分患者迎来了新的治疗希望。

另一方面，遗传因素在乳腺癌的发生发展中扮演着关键角色。大约10%的乳腺癌与胚系基因突变有关，其中最为人熟知的是遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）综合征，主要由BRCA1和BRCA2基因的胚系致病性或可能致病性变异（gBRCA1/2 PV/LPV）引起。携带gBRCA1/2变异的个体一生中患乳腺癌的风险显著增高。已有研究表明，gBRCA1变异通常与TNBC相关，而gBRCA2变异则更多见于激素受体（HR）阳性的管腔样乳腺癌。然而，关于gBRCA1/2变异与新兴的HER2-low状态之间是否存在特定关联，尤其是在不同人群中的表现，目前认知尚浅。乌克兰人群的BRCA1/2变异谱系及其与乳腺癌临床病理特征的关系，此前缺乏基于大规模下一代测序（NGS）技术的研究数据。

为了解决这一知识空白，由Sofiia Livshun、Denys Kozakov、Alina Kruhlykova、Oksana Sulaieva等人领导的研究团队，在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。他们开展了一项回顾性、多中心、横断面研究，旨在阐明乌克兰乳腺癌人群中gBRCA1/2变异的发生率与谱系，并深入探讨这些变异与HER2状态（包括HER2阳性、HER2-low和HER2-zero）之间的关联。

为了开展这项研究，研究人员汇集了来自乌克兰全境的1412例经组织学确诊的浸润性乳腺癌患者的资料。所有患者均在ISO15189认证的实验室（CSD LAB）接受了标准的病理学评估和免疫组织化学（IHC）检测，以确定ER、PR、HER2和Ki-67的状态。HER2状态严格遵循ASCO/CAP指南进行判定。此外，所有患者均通过基于血液样本的NGS技术进行了gBRCA1和gBRCA2基因的全编码区测序，以检测单核苷酸变异（SNV）和小片段插入/缺失（indel）变异，并仅将ACGS 2020指南分类为致病性（PV）和可能致病性（LPV）的变异纳入分析。统计学分析采用MedCalc和GraphPad Prism软件完成。

gBRCA1/2变异在乌克兰乳腺癌患者中的谱系与频率

研究结果显示，在1412例乳腺癌患者中，共有212例（15.0%）携带gBRCA1/2致病性/可能致病性变异。其中，gBRCA1变异比gBRCA2变异更为常见。研究者鉴定出了8种主要的变异类型，其中BRCA1 c.5266dup（p.Gln1756fs）是最常见的变异，占所有gBRCA1/2携带者的32.54%（69/212）。其次是BRCA1 c.181T>G（p.Cys61Gly），占8.49%。这些发现与中东欧地区常见的创始人突变情况相符。研究还记录了大量罕见变异，丰富了乌克兰人群的BRCA1/2变异数据库。

gBRCA1/2变异与发病年龄的关系

分析表明，gBRCA1/2变异与较早的乳腺癌发病年龄显著相关。在40岁以下的确诊患者中，gBRCA1/2变异携带率为18.9%，显著高于40岁以上患者的13.9%。特别是在50岁以下患者中，携带率高达17.3%，而50岁以上患者则为11.0%。某些特定变异，如BRCA1 c.5266dup和c.181T>G，显示出与早发性乳腺癌的强关联。

gBRCA1/2变异与分子亚型及激素受体状态的关系

研究发现了gBRCA1和gBRCA2变异与乳腺癌分子亚型的不同关联模式。gBRCA1变异携带者的肿瘤 predominantly（66.2%）为TNBC，而gBRCA2变异携带者则主要（75%）为HR阳性（管腔样）乳腺癌。与此一致，gBRCA1变异与HR阴性状态密切相关（HR阳性率仅31.1%），而gBRCA2变异则与HR阳性状态相关。

gBRCA1/2变异与HER2状态的差异性关联

这是本研究的核心发现。在整个队列中，HER2-zero、HER2-low和HER2-positive的占比分别为59.3%、30.9%和9.8%。进一步分析揭示，gBRCA1和gBRCA2变异对HER2状态的影响截然不同。gBRCA1变异携带者中，高达70.9%的肿瘤为HER2-zero，HER2-low的比例为25.7%。相反，gBRCA2变异携带者中，HER2-low的比例最高，达到37.5%，显著高于野生型（WT）患者（31.2%）和gBRCA1携带者。此外，研究还识别出一些特定BRCA1/2变异与不同的HER2状态相关。例如，某些gBRCA2变异（如c.475+1G>T, c.5238dup）显示出较高的HER2-low关联率。

本研究通过对乌克兰人群的大样本分析，清晰地揭示了gBRCA1和gBRCA2胚系变异在乳腺癌生物学行为上存在显著差异。gBRCA1变异倾向于导致TNBC和HER2-zero表型，而gBRCA2变异则更多地与HR阳性、管腔样乳腺癌以及HER2-low状态相关。这些发现不仅深化了我们对遗传性乳腺癌分子特征的理解，更具有重要的临床意义。首先，它强调了对于携带不同BRCA基因变异的患者，需要采取差异化的筛查和管理策略。其次，研究结果提示，携带gBRCA2变异的HER2-low乳腺癌患者，可能同时从针对同源重组修复缺陷（HRD）的PARP抑制剂和针对HER2-low的ADC药物（如T-DXd）中潜在获益，为个性化治疗提供了新的思路。此外，本研究描绘的乌克兰人群BRCA1/2变异谱系，为该地区的遗传咨询和基因检测策略提供了宝贵的数据支持。尽管本研究存在回顾性设计的局限性，但它为未来探索HER2-low乳腺癌的遗传背景及其对靶向治疗反应的影响奠定了坚实的基础，预示着精准医疗在乳腺癌治疗领域将进一步深化。