越南中部HBV与HDV基因型监测揭示肝癌风险的基因型特异性：基于基因B/C主导分布与HDV共感染的低流行现状

《Scientific Reports》：Genomic surveillance of HBV and HDV reveals genotype-specific risk of liver disease in central Vietnam

本研究针对越南中部地区HBV基因型分布、耐药突变及HDV共感染对肝病进展的影响展开系统性监测。通过对376例HBV感染者样本进行基因组测序与进化分析，发现基因型B占主导（95%），而基因型C虽仅占5%，却与肝癌（HCC）风险显著升高相关（OR=6.05）。耐药突变总体罕见（1.3%），HDV共感染率低至0.5%，提示当前疫苗接种与抗病毒治疗策略的有效性。研究强调基因分型在肝癌风险预测与个体化治疗中的临床价值，为优化区域HBV防控策略提供关键证据。

　　

在东南亚地区，乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要因素之一，尤其越南作为HBV高流行区，约10%人口为慢性感染者。尽管全国疫苗接种计划已实施二十余年，但HBV基因型分布、耐药突变演变以及肝炎三角洲病毒（HDV）共感染对疾病进展的影响仍缺乏区域特异性研究。既往报道显示，越南不同地区HBV基因型构成存在差异，其中基因型C被认为与更快的肝病进展相关，然而中部地区的系统监测数据尚不完善。同时，抗病毒药物如替诺福韦（TDF）的广泛使用是否有效抑制耐药株 emergence，以及HDV共感染的实际负担，均是影响临床疗效与公共卫生策略的关键问题。

为厘清上述问题，本研究团队于2023年6月至2024年6月期间，在越南顺化大学医学药学医院收集了376例HBV感染者的血清样本，通过实时荧光定量PCR（quantitative PCR）、巢式PCR（nested PCR）与Sanger测序技术，系统分析了HBV病毒载量、基因型、耐药突变以及HDV共感染情况，并结合临床资料探讨其与肝病严重程度的关联。相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用的核心技术包括：血清样本中HBV-DNA与HDV-RNA的提取与扩增、实时荧光定量PCR用于病毒载量检测、巢式PCR结合Sanger测序用于基因分型与突变鉴定，以及基于邻接法（neighbor-joining）的进化树构建。所有序列均通过geno2pheno[hbv]平台进行耐药突变注释。

患者特征与病毒载量分析

研究队列涵盖不同肝病阶段的患者，包括312例慢性乙型肝炎（CHB）、42例合并肝硬化（CHB+LC）、10例合并肝癌（CHB+HCC）及9例同时患肝硬化和肝癌（CHB+LC+HCC）。分析显示，年龄、白细胞计数、肝功能指标（如AST、ALT）及甲胎蛋白（AFP）在不同临床分组间存在显著差异，但HBV病毒载量未呈现组间差异性，提示病毒载量 alone 不足以预测肝病进展。

HBV基因型分布与肝癌风险

通过进化分析确认基因型B为绝对主导（95%），基因型C占5%，另发现一例基因型D。进一步分层显示，基因型C在CHB+HCC组与CHB+LC+HCC组中的比例显著高于单纯CHB组。经多因素逻辑回归校正年龄、性别与治疗状态后，基因型C感染者的HCC风险较基因型B升高6.05倍（p=0.007），而肝硬化风险虽亦有上升趋势，但未达统计学意义。

耐药突变谱特征

在逆转录酶（RT）区耐药突变分析中，经典耐药突变（如M204I/V、A181T）仅见于1.3%的序列，其中一例同时携带M204I、A181T与A194T三重突变，但患者在接受TDF治疗后仍获得良好应答。非经典突变检出率较高（33%），以基因型B中的V207M/L/I（20%）最为常见。这些突变虽未经功能验证，但可能影响药物结合效率，需进一步监测。

HDV共感染与基因型

HDV筛查显示共感染率仅为0.5%（2/376），进化分析确认两者均为HDV基因1型。其中一例合并肝硬化者呈现显著肝酶升高（AST 737 IU/L），凸显HDV共感染对肝病恶化的潜在推动作用。

本研究通过基因组监测明确了越南中部地区HBV以基因型B为主导的分布特征，同时揭示基因型C是HCC的独立危险因素。低耐药突变率与HDV共感染率反映了当前防治措施的有效性，但基因型C的高致病风险呼吁将基因分型纳入临床监测体系。此外，非经典耐药突变的频现提示需持续关注潜在耐药趋势。尽管样本量与随访时间存在局限，本研究仍为越南乃至东南亚地区的HBV精准防控提供了关键数据支持，推动基因型导向的个体化治疗与HDV常规筛查策略的落地。