综述：器官 rejuvenation 技术有望解决移植器官短缺问题

《Nature Communications》：The promise of organ rejuvenation to overcome the shortage in organ transplantation

本综述系统阐述了如何通过器官 rejuvenation 策略来扩大移植器官库。文章重点探讨了老年供体器官因衰老相关特征（如细胞衰老、线粒体功能障碍、免疫原性增强）导致的利用率低下问题，并详细介绍了包括衰老治疗药物（Senolytics/Senomorphics）、线粒体调节剂、干细胞疗法和新型机械灌注技术在内的多种 rejuvenation 方法，为优化边缘供体器官质量、改善移植预后提供了前沿视角。

　　

器官移植面临的挑战与机遇

引言

器官移植是治疗终末期器官衰竭的关键手段，然而，移植器官的严重短缺始终是制约其发展的主要瓶颈。在美国，等待名单上的患者超过10.4万，每年约有7000名患者在等待中死亡。一个突出的矛盾是，大量老年捐献者（通常指年龄超过50岁）的器官因担心其质量不佳、功能下降和预后不良而被弃用，据估计每年有近4万个此类器官未被利用。解决老年供体器官的利用率问题，对于缓解器官短缺危机至关重要。本综述将深入探讨老年器官的特点及其在移植中面临的挑战，并重点介绍一系列旨在 rejuvenation 老化器官、提升其移植适用性的前沿策略。

老年移植器官的利用困境

缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤（Ischemia-Reperfusion Injury, IRI）是器官移植过程中几乎不可避免的损伤。在缺血期，氧气和营养物质供应中断，导致ATP耗竭、线粒体功能障碍、酸中毒和离子失衡。再灌注时，恢复供氧反而会触发大量活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的产生，引起氧化应激、内皮损伤和促炎细胞因子释放，最终导致组织损伤和原发性移植物功能障碍（Primary Graft Dysfunction, PGD）。

研究表明，老年器官对IRI更为敏感。例如，对2000多例肝移植的分析发现，老年供体年龄是PGD的独立危险因素。老年肝脏表现出更严重的微血管损伤和更低的ATP、糖原储备。在心脏和肺移植实验模型中，老年器官中一种名为MG53的蛋白（具有抑制NF-κB介导的炎症作用）表达降低，这与其组织韧性下降和再生能力受损有关。老年肾脏也显示出对IRI后果的敏感性增加，导致更严重的结构性损伤和更高的免疫原性，这与年龄相关的氧化应激和促炎免疫反应增强有关。因此，减轻老年器官的IRI是改善其移植效果的关键。

功能衰退

年龄相关的功能衰退是使用老年供体器官的另一大挑战。衰老器官会发生多种结构性变化，其中最显著的特征是衰老细胞（Senescent Cells）的积累。这些细胞停止复制，功能丧失，并分泌一系列促炎因子，统称为衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）。SASP会破坏组织稳态，促进局部炎症和纤维化，最终导致器官功能障碍。

血管功能的衰退同样显著。随着年龄增长，血管弹性降低，动脉粥样硬化斑块积聚，导致器官血流减少，氧气和营养输送受阻，代谢废物清除能力下降。例如，50岁以上个体的肝总血流量减少30-50%。此外，体内水分减少导致血液粘度增加，进一步损害器官灌注。神经内分泌系统的变化，如必需调节激素分泌减少或反应迟钝，也会破坏组织稳态。有趣的是，实验表明，用年轻大鼠的混合血浆预处理老年供体大鼠，可以减轻年龄相关的肝脏IRI并改善移植物功能，提示系统环境在老年器官功能衰退中扮演重要角色。

免疫原性增强

衰老显著增加了供体器官的免疫原性，使其更容易受到免疫介导的损伤，并提高了急性排斥反应的风险。对美国器官共享联合网络（UNOS）数据库的广泛临床分析表明，老年移植物尤其容易发生急性排斥，特别是在移植后第一年内。

这种免疫原性增强部分源于老年移植物储备和恢复能力受损。IRI本身就会引发天然免疫激活，而老年器官遭受的损伤更严重，导致损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）释放增加，从而放大了免疫识别。同时，老年移植物再生和抗炎反应能力受损，限制了其从围移植期损伤中恢复的能力。此外，SASP因子的释放也显著促进了老年移植物的免疫原性，它们能吸引受者免疫细胞，诱导局部炎症，增加排斥风险。实验模型证实，来自老年供体的肾脏会引发更强的早期免疫反应，随后出现更明显的功能和结构恶化。值得注意的是，在心脏死亡后捐献（Donation after Cardiac Death, DCD）的实验性心脏移植中，高龄供体年龄和长时间的热缺血时间显著增强了同种免疫反应，并损害了长期功能，表明老年DCD肾脏对免疫介导的损伤更脆弱。

药物性 rejuvenation 策略

衰老治疗药物（Senotherapeutics）

细胞衰老在老年器官年龄相关并发症的发生和进展中起着关键作用，因此清除衰老细胞成为改善移植物功能的潜在策略。衰老治疗药物主要分为两类：衰老细胞裂解药物（Senolytics）和衰老表型抑制药物（Senomorphics）。

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  Senolytics：这类药物能选择性诱导衰老细胞凋亡。达沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin, D&Q）联合用药是代表性方案，在移植模型中能显著减少衰老细胞负荷，减轻系统炎症，降低细胞游离线粒体DNA（cf-mtDNA）水平。非瑟酮（Fisetin）是另一种黄酮类Senolytic，通过阻断热休克因子1（HSF1）与hsp70启动子的结合，下调HSP70和BAG3等热休克蛋白的表达，从而诱导衰老细胞凋亡。Navitoclax（ABT263）则通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL来触发衰老细胞死亡。
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  Senomorphics：这类药物不直接杀死衰老细胞，而是抑制SASP因子的有害效应。常用糖尿病药物二甲双胍（Metformin）通过抑制mTOR通路和激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）来减少促炎细胞因子的产生。免疫抑制剂雷帕霉素（Rapamycin）也具有Senomorphic能力，其形成的FKBP12复合物抑制mTORC1，从而减少细胞生长、增殖和促炎细胞因子的产生。天然化合物白藜芦醇（Resveratrol）被证明可以抑制培养人细胞中的SASP。鲁索利替尼（Ruxolitinib）是一种JAK抑制剂，通过靶向JAK/STAT信号通路发挥Senomorphic作用。

抗炎药物

“炎症性衰老”（Inflamm-aging）是导致老年供体器官功能障碍的主要因素。在移植前或移植过程中靶向炎症和氧化应激可以提升老年器官质量。

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  皮质类固醇：如泼尼松和地塞米松，通过干扰多种炎症基因（包括编码SASP和DAMP因子的基因）的表达来发挥抗炎和免疫抑制作用。
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  非甾体抗炎药（NSAIDs）：如阿司匹林、布洛芬，通过抑制环氧化酶（COX）来干预炎症过程和氧化应激。
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  他汀类药物：除了降胆固醇，还具有显著的抗炎特性，如抑制NF-κB通路，降低C反应蛋白（CRP）水平。
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  血管内皮生长因子-a（VEGF-a）：在器官 rejuvenation 中扮演关键角色，通过促进血管生成和减少炎症发挥作用。在大鼠肝移植模型中，VEGF质粒与内皮前体细胞联合递送可减轻IRI并增强血管生成。

线粒体调节剂

线粒体功能障碍是器官衰老的主要驱动因素之一，其特征是呼吸能力受损、线粒体膜电位降低和ROS产生增加。

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  辅酶Q10（Coenzyme Q10, CoQ10）：是线粒体电子传递链的重要组成部分，在 murine 心脏移植模型中能减少IRI期间的氧化应激、线粒体损伤和炎症，从而改善心脏移植物功能。
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  烟酰胺核糖苷（Nicotinamide riboside, NR）：是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的前体，而NAD⁺是线粒体ATP生成的关键辅酶。补充NR可提高老年小鼠骨骼肌中的NAD⁺水平，增强线粒体功能和生物合成。
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  吡咯喹啉醌（Pyrroloquinoline Quinone, PQQ）：以其支持线粒体形成和功能的能力而闻名，可能通过SIRT1/PGC-1α途径刺激线粒体生物合成。

抗纤维化药物（纤溶药物）

纤维化是衰老的一个标志，其特征是细胞外基质成分积累，导致组织瘢痕形成和器官功能障碍。

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  氯沙坦（Losartan）：临床研究表明，肾移植后早期给予氯沙坦可减少间质纤维化，改善移植物结构，并降低TGF-β1和PAI-1水平。
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  布莱比斯塔汀（Blebbistatin）：一种非肌肉肌球蛋白II抑制剂，通过降低纤维化组织的硬度来减少肌成纤维细胞的活化，从而抑制实验性肝纤维化。
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  纳豆激酶（Nattokinase）和蚯蚓激酶（Lumbrokinase）：分别源自发酵大豆和蚯蚓，具有纤溶特性，能够降解纤维蛋白和其他细胞外基质成分。

生物技术 rejuvenation 策略

干细胞疗法

干细胞疗法通过再生和修复受损组织，在治疗年龄相关疾病方面显示出巨大潜力。

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  间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）和诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）：干细胞可分化为特定细胞类型（如神经元、心肌细胞）。它们分泌的生长因子可以促进血管生成、减少炎症和防止纤维化。研究表明，iPSCs可以改善年老或衰竭心脏的功能。MSCs也被证明可以通过减少纤维化和炎症来改善老年肾脏和肝脏的功能。此外，MSCs还能通过分泌TGF-β和IL-10等因子，调节受者免疫系统，将传统T细胞转化为调节性T细胞（Tregs），从而降低排斥风险，减少对强效免疫抑制的需求。

疫苗疗法

最近，一种靶向衰老细胞的疫苗疗法被提出作为Senolytic治疗的替代方案。该疫苗靶向糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（Glycoprotein non-metastatic melanoma protein B, GPNMB），这是一种在血管内皮细胞等组织中表达的衰老细胞标志物。接种GPNMB疫苗可诱导产生特异性识别并结合GPNMB阳性衰老细胞的抗体，进而通过抗体依赖性细胞毒性反应（由自然杀伤细胞介导）清除这些衰老细胞。在实验模型中，GPNMB疫苗接种显示出优于其他Senolytic治疗的效果，能持续减少衰老样表型变化，且脱靶效应更低。

新型器官保存方法

器官灌注

机器灌注（Machine Perfusion, MP），特别是常温机器灌注（Normothermic Machine Perfusion, NMP），已成为一种在移植前离体保存、评估并可能 rejuvenation 器官的先进技术。与传统的静态冷保存相比，MP能在接近生理条件下为器官提供氧气、营养物质，并可作为递送各种治疗剂（如干细胞、抗炎药、血管扩张剂、基因治疗载体）的平台，从而改善器官活力，尤其适用于老年和边缘供体器官。临床证据强烈支持MP在提高心脏、肺、肾脏和肝脏移植物活力方面的功效。

常温局部灌注（Normothermic Regional Perfusion, NRP） 是另一种新技术，适用于DCD捐献者，尤其与老年DCD供体相关。NRP通过机械支持在捐献者体内原位恢复器官血流，在常温条件下用氧合血灌注器官。与离体MP相比，NRP允许器官功能在生理条件下原位恢复，为在移植前递送 rejuvenation 疗法提供了独特机会。

亚常温保存

器官获取时的组织处理和保存条件对移植后移植物功能至关重要。研究表明，10°C的静态保存优于传统的冰温（4°C）保存。在犬类和临床模型中，10°C保存的肺能维持更高的ATP水平，更好地保存线粒体健康，从而改善功能。类似地，10°C静态保存循环死亡后的猪肝脏可改善胆道活力并减少IRI。这些发现表明，即使保存温度的微小调整也能显著影响器官代谢、损伤和活力。

异种年龄移植（Heterochronic Transplantation, HCTx）

HCTx指在年龄不匹配的情况下（年轻到年老或年老到年轻）进行细胞、组织或器官移植。常用的实验模型是异种共生（Parabiosis），即将年轻和年老动物的循环系统连接起来。研究发现，年轻动物的血液或系统性环境可能通过循环因子（如GDF11）、分泌蛋白和细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）等机制，对年老动物的组织产生 rejuvenation 效应，改善肌肉修复、神经发生和器官再生。相反，年轻动物与年老伴侣连接则表现出再生能力降低和某些组织加速衰老。在移植背景下，这意味着将老年器官移植到年轻受者体内，年轻受者的宿主环境可能改善老年器官的年龄相关功能障碍，促进其复苏。

临床应用与未来挑战

尽管器官 rejuvenation 策略目前主要处于实验探索阶段，但一些方法已开始走向临床。MP技术已在移植中心得到应用。MSCs在肾肝移植中的输注已进入早期临床试验，显示可降低排斥率并改善早期移植物功能。Senolytics虽然在移植领域的临床试验尚属空白，但在其他疾病模型中已显示出减少老年器官衰老细胞群的潜力。生长因子（如VEGF）在机器灌注期间的使用也显示出促进血管生成和组织修复、提升移植物功能的作用。

然而，将这些进展转化为常规临床实践仍面临挑战。关键障碍包括供体特征和灌注方案的变异性、与新型疗法相关的监管障碍、以及缺乏特别是针对经 rejuvenation 剂处理的移植物的长期结果数据。未来的研究方向应包括开展多中心随机试验验证早期发现、进行纵向研究评估移植物长期存活率、制定通过机器灌注递送疗法的标准化方案，以及寻找可靠的生物标志物用于实时监测治疗效果。通过研究人员、临床医生和产业界的协同努力，器官 rejuvenation 策略有望在未来显著扩大可移植器官库，造福更多等待器官移植的患者。

结论

利用老年供体器官面临IRI易感性增加、移植物功能延迟恢复发生率高、器官质量受损等挑战。Rejuvenation 策略通过整合机器灌注技术、衰老治疗药物、线粒体调节剂、异种年龄移植和干细胞疗法等手段，有望减轻衰老效应、改善功能衰退、降低增强的免疫原性以及IRI的有害后果，从而扩大供体器官池，为克服器官短缺这一重大医学难题带来新的希望。