Wnt信号通路恢复水螅属动物进化中丧失的强健足部再生能力

《Nature Communications》：Wnt signaling restores evolutionary loss of robust foot regeneration rates in Hydra

本研究针对水螅属动物再生能力差异的进化机制，通过比较转录组学、药理学干预和功能验证，揭示了Wnt信号通路在足部再生中的关键作用。研究发现，H. oligactis因损伤诱导的Wnt信号激活不足导致足部再生缺陷，而短暂Wnt激动剂处理可激活足部特异性转录程序并显著提升再生率。该工作为理解再生能力的进化调控提供了新范式。

　　

在动物王国中，再生能力呈现出惊人的多样性：有些物种能够完美重建任何受损的身体部位，而另一些仅具备有限的修复能力。这种差异在演化过程中如何形成，一直是生物学领域的关键谜题。腔肠动物水螅作为两侧对称动物的姐妹群，因其卓越的全身再生能力成为研究再生机制的经典模型。然而，鲜为人知的是，水螅属内不同物种的再生能力存在显著差异——常见实验室物种H. vulgaris能够高效再生头部和足部，但其近亲H. oligactis却表现出严重的足部再生障碍。这种近缘物种间的天然变异为破解再生能力进化规律提供了独特窗口。

近日，加州大学戴维斯分校Celina E. Juliano团队在《Nature Communications》发表的研究，通过跨物种比较揭示了Wnt信号通路在水螅足部再生中的核心作用。研究人员发现，H. oligactis的再生缺陷源于损伤诱导的Wnt信号激活不足，而短暂激活该通路可显著提升足部再生效率。这项工作不仅阐明了水螅足部再生的分子开关，更为理解再生能力的进化机制提供了新范式。

研究采用多学科技术手段：通过系统发育分析构建水螅属物种关系；利用RNA测序(RNA-seq)技术绘制再生过程中的转录组动态；采用药理学方法（Wnt激动剂Alsterpaullone和抑制剂iCRT14）调控信号通路；通过荧光原位杂交(FISH)验证基因表达模式；并运用组织移植实验评估头部组织者的形成时机。

跨物种再生能力普查揭示进化规律

研究人员首先对水螅属五个物种进行系统性再生能力评估，发现足部再生缺陷特异存在于Oligactis支系（包括H. oligactis和H. oxycnida），而其他支系物种均保持强健再生能力。系统发育分析表明，强健的足部再生能力可能是水螅属祖先特征，而在Oligactis支系中发生次生丢失。

转录组分析揭示H. oligactis足部再生程序激活失败

通过比较H. oligactis头部与足部再生过程的转录组动态，研究发现成功再生的头部组织逐渐获得头部特异性基因表达特征，而失败的足部再生组织始终未能建立足部特异性转录程序。至48小时，仅15.6%的足部特异性基因被激活，远低于头部再生中的基因激活比例。

Wnt信号激活缺陷是再生障碍的核心机制

OrthoClust跨物种共表达网络分析发现，H. oligactis早期损伤反应中Wnt通路基因（如wnt3、wnt7和brachyury）激活显著延迟且强度不足。荧光原位杂交和移植实验进一步证实，H. oligactis头部组织者形成延迟，Wnt信号中心建立缓慢。有趣的是，虽然H. oligactis损伤诱导的Wnt信号微弱，但稳态头部组织中的Wnt表达模式与H. vulgaris保守，提示其缺陷特异存在于损伤响应阶段而非稳态维持。

药理学干预验证Wnt信号的关键作用

通过精妙的药理学实验，研究团队发现短暂抑制H. vulgaris的Wnt信号可模拟H. oligactis的足部再生缺陷，而短暂激活H. oligactis的Wnt信号则能显著提升其足部再生率。特别值得注意的是，过强的Wnt激活会导致双头水螅形成，表明足部再生需要精确的Wnt信号剂量调控。

单细胞分辨率解析Wnt依赖的再生程序

对Wnt激动剂处理的再生组织进行转录组分析，揭示了完整的基因激活级联：早期瞬时激活的转录因子模块（如tcf、foxl1）随后引发足部特异性转录因子（如dlx2、gata3）表达，最终激活细胞外基质重构等效应程序。其中，dlx2作为最早响应的足部特异性转录因子，其表达严格依赖Wnt信号激活，且在不同物种间的表达模式与再生能力高度相关。

这项研究不仅确立了Wnt信号在水螅足部再生中的必要性，更揭示了再生能力进化的潜在机制：物种间Wnt信号响应强度的微调可能导致再生表型的显著差异。尤为重要的是，该研究提示再生缺陷可能源于关键信号通路的激活阈值变化，而非核心调控网络的完全丧失。这一发现为理解动物再生能力的进化提供了新视角，即再生能力的获得与丧失可能通过相对简单的信号通路调控实现。

研究人员在讨论中提出了引人深思的进化权衡假说：Oligactis支系特有的 semelparous（一次性繁殖）策略可能通过降低Wnt信号活性来优化生殖输出，从而牺牲了部分再生能力。这种生殖与再生间的权衡在多种动物中均有报道，提示Wnt信号可能在生命周期策略演化中扮演核心角色。

该研究的发现超越了水螅模型本身，为再生医学提供了重要启示：通过精确调控关键信号通路的时空活性，或许能够唤醒人类潜在但沉默的再生能力。随着比较再生生物学研究的深入，我们有望揭示控制再生能力的通用规律，最终实现组织修复和器官再生的临床应用突破。