睡眠片段化通过下丘脑室旁核中的OX1R介导的交感神经过度活跃，加剧成年小鼠的心肌缺血-再灌注损伤

《Annals of Medicine》：Sleep fragmentation exacerbates myocardial ischemia-reperfusion injury via hypothalamic paraventricular nucleus-resident OX1R-mediated sympathetic hyperactivity in adult mice

睡眠碎片化（SF）通过下丘脑视前核（PVN）OX1R受体介导的交感神经亢进加剧心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）， pharmacological blockade of OX1R in PVN ameliorates SF-induced cardiac dysfunction and sympathetic hyperactivation。

　　
睡眠碎片化对心肌缺血再灌注损伤的影响机制研究

睡眠碎片化（SF）作为现代社会的常见健康问题，其与心血管疾病之间的关联机制近年来受到广泛关注。本研究通过构建小鼠模型系统性地揭示了睡眠碎片化加剧心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）的神经生物学机制，为睡眠障碍相关心血管疾病的治疗提供了新思路。

研究首先建立了16周的睡眠碎片化动物模型，通过周期性机械刺激中断小鼠的睡眠周期，成功模拟人类睡眠碎片化的病理特征。在心肌缺血再灌注模型基础上，实验组通过睡眠碎片化干预发现，与单纯MI/RI组相比，睡眠碎片化组心肌收缩功能显著下降（左心室射血分数降低约15%），心肌梗死面积扩大2.3倍，炎症细胞浸润程度加深40%。这些结果证实睡眠碎片化能够显著加重心肌缺血再灌注损伤的病理进程。

在神经机制探索方面，研究发现睡眠碎片化导致下丘脑腹外侧核（PVN）OX1R受体表达水平上调约2.8倍（p<0.001）。PVN作为自主神经系统调控中枢，其OX1R受体表达的上调直接激活交感神经兴奋，表现为心率变异性的LF/HF比值升高1.7倍（p<0.0001），心率加快25%，心肌去甲肾上腺素水平升高3倍。免疫组化显示心肌内交感神经纤维密度增加52%，且PVN区c-Fos阳性神经元数量增加2.4倍，证实睡眠碎片化通过增强交感神经活动加重心肌损伤。

关键突破在于发现OX1R介导的神经信号传导通路在其中的核心作用。通过立体定向注射特异性OX1R拮抗剂SB-334867，成功逆转了睡眠碎片化引起的各项病理改变：心肌收缩功能恢复至对照组的85%，梗死面积缩小至MI/RI组的38%，心率变异性的LF/HF比值降低至正常水平的62%。这些结果为靶向OX1R受体提供了直接证据，证实PVN区OX1R信号通路的过度激活是睡眠碎片化加重心肌损伤的关键机制。

研究还发现，睡眠碎片化通过双重途径加剧心肌损伤：一方面激活PVN-交感神经轴，导致心肌微循环障碍和氧化应激；另一方面通过HPA轴增强炎症反应，促进心肌细胞凋亡。值得注意的是，OX1R拮抗剂不仅改善心脏结构，还能显著降低血浆肾上腺素水平（降幅达67%），提示该通路在全身性交感神经亢进中起枢纽作用。

本研究的创新性在于首次揭示睡眠碎片化通过OX1R-PVN-交感神经轴加重心肌缺血再灌注损伤的机制。该发现突破了以往认为睡眠碎片化主要通过氧化应激和炎症反应影响心脏的传统认知，为开发靶向神经调控的新型治疗策略提供了理论基础。特别是OX1R拮抗剂在改善心脏功能方面的显著效果，提示该药物可能成为治疗睡眠障碍相关心血管疾病的重要候选药物。

研究局限性包括：①仅采用雄性小鼠，未来需扩展至雌雄对照；②未评估长期睡眠碎片化（>16周）的影响；③拮抗剂作用机制需进一步验证是否存在受体下调或信号转导通路改变。这些不足为后续研究指明了方向，建议后续工作采用基因编辑技术验证OX1R的必要性，并开展临床前药效学评价。

本研究的临床意义在于为睡眠障碍相关心血管疾病提供了新的治疗靶点。研究结果提示，改善睡眠质量可能通过调控OX1R信号通路减轻心肌缺血损伤。对于临床患者，开发基于OX1R调节的神经调控疗法，或可同时改善睡眠障碍和心血管健康，具有广阔的应用前景。这一发现不仅深化了对睡眠-心脏轴的理解，更为睡眠医学与心血管疾病防治的跨学科研究开辟了新路径。