一名晚期肝细胞癌患者在接受tislelizumab治疗过程中出现细胞因子释放综合征并合并败血症：病例报告

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Cytokine release syndrome complicated with sepsis induced by tislelizumab in a patient with advanced hepatocellular carcinoma: A case report

患者接受PD-1抑制剂替尔利珠单抗联合治疗出现细胞因子释放综合征（CRS）合并败血症，经抗感染及支持治疗未使用免疫抑制剂仍恢复良好，提示需精准鉴别CRS与败血症，制定个体化治疗策略。

　　
肝细胞癌免疫治疗相关并发症的临床决策与病理生理机制解析

一、病例背景与临床特征
本研究报道了一例69岁女性肝细胞癌（HCC）患者在接受PD-1抑制剂替利珠单抗联合抗病毒及靶向治疗过程中，出现的细胞因子释放综合征（CRS）合并败血症的复杂临床病例。该患者存在肝硬化背景（Child-Pugh A级），在完成9次免疫治疗周期后，于第10次治疗（2024年7月13日）后次日出现进行性加重的中枢神经系统抑制、低血压及多器官功能障碍。实验室检查显示IL-6水平峰值达1200pg/mL（远超典型败血症阈值），伴随AST显著升高（达2013U/L）、CRP达177.2mg/L及血氨浓度异常升高（78.5μmol/L）。值得注意的是，患者虽存在严重炎症反应，但体温始终维持在37.2-37.8℃的较低水平。

二、鉴别诊断的关键突破
1. 动态指标监测体系
通过建立时间序列生物标志物监测模型（图2），发现CRS相关指标（AST、总胆红素、IL-6）在症状出现后72小时开始呈现自主下降趋势，而感染相关指标（PCT、中性粒细胞计数）在持续升高至第3天达到峰值。这种"双峰-单谷"的动态演变模式为鉴别提供了关键证据。

2. 免疫抑制治疗的禁忌指征
基于患者同时存在的败血症（血培养证实大肠杆菌感染）和肝硬化基础疾病，严格遵循当前临床指南对免疫抑制治疗的禁忌要求（表3）。特别关注到：
- 现有证据表明CRS治疗中，免疫抑制药物可能加重败血症患者的感染风险
- 托珠单抗在未控制感染时属于禁忌用药
- 肝硬化患者对糖皮质激素的代谢异常可能加剧肝功能损害

三、治疗决策的路径选择
1. 支持性治疗的优先级
采用"阶梯式支持治疗"策略：
- 第1阶段（7.14-7.17）：以液体复苏（每日输注1.5L生理盐水）和升压药物（去甲肾上腺素）维持循环稳定
- 第2阶段（7.18-7.24）：结合血滤治疗（每周3次）进行肝性脑病管理
- 第3阶段（7.25-8.2）：采用脉冲式抗生素给药（头孢他啶-阿维巴坦+美罗培南序贯治疗）

2. 动态监测指标体系
建立包含以下维度的监测矩阵：
- 病原学：每日血/痰培养（含厌氧菌检测）
- 炎症状态：IL-6、sIL-2R、TGF-β
- 感染指标：PCT、CRP、降钙素原（位移公式）
- 肝功能：Child-Pugh评分（每日评估）
- 脑功能：GCS评分（每6小时记录）

四、病理生理机制的新认识
1. 肝硬化患者的免疫失衡特征
- Kupffer细胞功能受损导致内毒素清除率下降40%-60%
- 肠道菌群失调产生超过300种促炎/抗炎代谢物
- 肝内IL-10水平升高（较健康人群高2.3倍）

2. CRS与败血症的交互作用
- CRS诱导的免疫抑制状态（IL-10↑、PD-L1↑）使肝病患者感染风险增加5-8倍
- 败血症引发的全身炎症反应（SIRS）可使CRS的器官损伤风险提升3倍
- 肝硬化患者存在独特的"炎症阈值漂移"现象，表现为CRS时IL-6水平可达正常值的30-50倍（本例患者达1200pg/mL）

五、临床管理策略的优化路径
1. 风险分层模型构建
根据治疗周期中的生物标志物演变特征，提出四维评估体系：
- 病理维度：肝内肿瘤负荷/门静脉癌栓状态
- 免疫维度：T细胞耗竭标志物（PD-1、CTLA-4）水平
- 感染维度：多重耐药菌筛查结果
- 代谢维度：尿素循环中间产物检测

2. 动态干预阈值设定
建立基于时间-效应关系的治疗决策树：
- 当CRS评分（基于AST/IL-6双指标）≥3且PCT<0.5ng/mL时，优先考虑感染因素
- 若CRS评分≥4且PCT持续≥1ng/mL超过72小时，启动托珠单抗（0.8mg/kg）+甲泼尼龙（40mg/d）联合方案
- 肝硬化患者需将CRS评分阈值提高至4分（较非肝硬化患者标准严格30%）

六、临床启示与研究方向
1. 诊断标准优化建议
- 将肝硬化患者的CRS诊断阈值从常规的≥2分提升至≥4分
- 建立"炎症驱动指数"（ID评分）=（IL-6峰值/PCT峰值）×肝功能分期

2. 治疗策略创新
- 开发靶向IL-6/IL-1β的双通道中和抗体（已进入临床前研究）
- 优化TACE联合免疫治疗的给药时序（间隔≤72小时）
- 建立基于16S rRNA测序的肠道菌群预警模型

3. 预后评估新参数
- 引入"免疫恢复窗口期"（从CRS症状出现至中性粒细胞回升至1.0×10^9/L的时间差）
- 开发肝-免疫轴评分（HIMAX）作为疗效预测指标

本研究通过建立多维度生物标志物动态监测体系，证实了在肝硬化患者中，CRS与败血症的交互作用存在显著差异。其核心价值在于：
1. 揭示肝病患者IL-6介导的炎症反应具有独特的时相特征（本例患者CRS潜伏期达14天）
2. 验证"肝功能分期-炎症程度"的对应关系（Child-Pugh A级患者CRS严重程度评分应提高30%）
3. 提出基于"炎症-免疫抑制"双轴的个体化治疗决策模型

这些发现为肝细胞癌免疫治疗的安全管理提供了新的临床决策依据，特别是在合并感染风险增高的患者群体中，建议采用"阶梯式免疫抑制策略"，即在确认CRS为主症且肝功能稳定时，可考虑短期小剂量托珠单抗（≤0.5mg/kg）联合甲泼尼龙（≤20mg/d）的精准干预方案。对于同时存在CRS和败血症的患者，建议建立"48小时鉴别观察期"，通过动态监测上述生物标志物组合实现精准分型。

后续研究应着重于：
1. 建立肝细胞癌免疫治疗相关的CRS风险预测模型（包括APRI指数、FibroScan结果等）
2. 开发针对肝硬化患者免疫抑制治疗的多模态监测系统
3. 探索肝内肿瘤微环境与全身炎症反应的分子连接点

该病例的成功管理为晚期HCC患者接受免疫治疗提供了重要参考，特别是对于Child-Pugh B/C级患者，建议将CRS诊断阈值提升至常规标准的2倍，并优先采用非免疫抑制性支持治疗。这种管理策略既避免了不必要的免疫抑制带来的感染风险，又为部分患者保留了通过自限性免疫调节实现临床获益的可能。