通过改进贻贝粘附蛋白修饰的Pluronic F127胶束的皮肤递送方式，负载姜黄素，实现银屑病的有效局部治疗

《International Journal of Nanomedicine》：Enhanced Skin Delivery of Mussel Adhesive Protein Modified Pluronic F127 Micelles Loaded with Curcumin for Effective Topical Treatment of Psoriasis

姜黄素通过贻贝吸附蛋白修饰的Pluronic F127胶束系统可显著改善透皮率和皮肤保留率，并在小鼠银屑病模型中验证了其抗炎疗效。

　　
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其典型特征包括表皮过度增生、角质层增厚以及炎症因子异常分泌。全球范围内，银屑病发病率约为0.5%-3%，患者常面临皮肤红斑、脱屑、瘙痒等生理症状，同时伴随焦虑、抑郁等心理负担。传统治疗手段包括局部糖皮质激素、维生素D3衍生物及光疗，但长期使用激素类药物可能导致皮肤萎缩和毛细血管扩张。近年来，天然药物如姜黄素（Curcumin）因其抗炎、抗氧化特性备受关注，但Cur在透皮吸收过程中面临水溶性差、皮肤屏障阻碍及药物释放过快等瓶颈问题。

本研究通过引入贻贝吸附蛋白（MAP）修饰的普鲁兰F127胶束（MAP-F127/Cur），构建了一种新型透皮递药系统。该复合物在物理化学性质优化、皮肤靶向调控及疗效提升方面展现出显著优势，为皮肤疾病治疗提供了创新思路。

**一、技术突破与机制创新**
1. **生物粘附性增强剂的应用**
贻贝通过分泌含多巴胺（DOPA）结构的MAP蛋白实现超强生物吸附，该特性被成功转化应用于药物递送系统。MAP-F127胶束表面修饰的DOPA结构通过氢键与皮肤角质层脂质形成非共价结合，同时阳离子氨基酸与皮肤角质层带负电的脂质膜产生静电相互作用。这种双重作用机制使胶束在皮肤表面形成稳定粘附层，显著延长药物驻留时间。体外实验显示，MAP-F127/Cur在 porcine skin模型中的药物滞留量较普通胶束（F127/Cur）提高5倍，且通过调节角质层脂质排列改变皮肤屏障通透性。

2. **胶束结构优化与药物释放调控**
通过自交联法制备的F127-COOH衍生物与MAP偶联后，形成具有双网络结构的复合胶束（图3A）。该结构具有三重优势：① 纳米级尺寸（30-50nm）确保有效穿透角质层；② 负电荷表面（-6.16mV）与皮肤屏障产生静电吸附，减少药物系统吸收；③ 聚合物骨架的结晶性破坏使药物从无定型态释放，延长药物作用时间。体外释放实验表明，MAP-F127/Cur的缓释特性使其在72小时内持续释放Cur，累积释放率仅达总负载量的65.85%，显著优于游离Cur溶液（24小时完全释放）。

**二、关键实验证据与数据支撑**
1. **表征分析**
- **FTIR光谱**（图2A）显示MAP与F127-COOH成功偶联：F127特征峰（~1101cm?1）与（~1278cm?1）在MAP-F127中保留，同时新增~1620cm?1的酰胺键吸收峰，证实化学键形成。
- **XRD衍射**（图5B）表明Cur晶体结构在胶束中完全消失，证实药物进入无定型态包埋，避免光敏性降解。
- **SEM图像**（图4D）显示MAP-F127/Cur保持均匀球状结构（平均粒径47.5nm），与皮肤屏障结构匹配。

2. **透皮动力学研究**
- Franz扩散池实验显示，MAP-F127/Cur在12小时累计透皮量（0.07μg/cm2）仅为F127/Cur的41.7%（0.17μg/cm2），但皮肤滞留量达0.61μg/cm2，是游离Cur的5倍（表7B）。
- 透皮机制包含三重途径：① 角质层脂质重组（DSC分析显示角质层熔点升高至93°C）；② 毛囊通道渗透（荧光成像显示毛囊区域荧光强度达表皮层的58%）；③ 细胞间渗透（HE染色显示角质层细胞间隙扩大3倍）。

3. **体内疗效验证**
- **PASI评分**（图11B）显示，MAP-F127/Cur组在第8天评分降至3.2（模型组为8.5），显著优于F127/Cur（5.1）和游离Cur（6.7）。
- **表皮厚度**（图11D）从模型组的78μm降至18μm（正常组15μm），证实药物对表皮增厚的修复作用。
- **脾脏指数**（图11F）显示，MAP-F127/Cur组脾指数较模型组降低42.3%，表明其能有效抑制系统性炎症反应。

**三、临床转化价值与局限性**
1. **优势分析**
- **安全性提升**：MAP-F127/Cur未引起角质层严重损伤（SEM显示皮肤表面褶皱减少62%），且通过脾指数调控（p<0.05）证明系统吸收可控。
- **疗效持久性**：药物缓释特性使局部血药浓度维持8-12小时，治疗窗口期延长3倍。
- **靶向精准性**：荧光成像证实药物主要沉积于表皮层（绿荧光强度占比87%），避免药物过度进入真皮层引发刺激。

2. **现存挑战**
- **稳定性问题**：25°C储存14天后，胶束粒径增大至68.95nm（PDI从0.14升至0.21），需开发低温储存方案（建议4°C保质期达6个月）。
- **长期疗效待验证**：动物实验周期仅8天，需进行至少12周的长程疗效评估。
- **临床前转化障碍**：目前仅使用小鼠模型，需补充人体皮肤等效模型（如重组皮肤模型）验证。

**四、未来研究方向**
1. **制剂优化**
- 开发MAP/F127多臂嵌段共聚物，提升载药量至15%以上。
- 引入pH响应性突触分子，实现炎症区域精准释放。

2. **机制深化**
- 利用单细胞测序分析角质层细胞特异性调控网络。
- 通过分子动力学模拟揭示MAP-DOPA与角质层脂质的作用构象。

3. **临床前验证**
- 构建Psoriasis Artificial Intelligence Platform（PAIP）虚拟患者模型，预测最佳给药参数。
- 开展离体皮肤循环系统（IVS）实验，模拟人体生理条件下的药物代谢。

本研究建立的MAP-F127/Cur递药系统，成功破解了皮肤给药三大难题：① 跨屏障转运效率提升3倍（透皮速率达0.07μg/cm2·h）；② 药物滞留时间延长至24小时（维持浓度＞5μg/cm2）；③ 系统性吸收降低82%（脾脏指数较模型组下降42.3%）。这些突破性进展为开发新型皮肤靶向制剂提供了重要范式，特别在治疗慢性迁延性皮肤病方面具有广阔应用前景。后续研究需重点关注生物相容性验证（动物实验显示无细胞坏死）和长期安全性评估，有望在3-5年内完成临床I期试验。