评论《表观遗传年龄加速对特应性皮炎的影响：一项孟德尔随机化研究》[信件]

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Comment on “The Effect of Epigenetic Age Acceleration on Atopic Dermatitis: A Mendelian Randomization Study” [Letter]

样本量偏差、人群重叠偏倚及中介多效性是研究因果关系的主要干扰因素，临床异质性未分层分析可能影响结果准确性。

　　

亲爱的编辑：

我非常感兴趣地阅读了Xin等人发表的手稿，该手稿利用磁共振（MR）技术探讨了表观遗传年龄加速与阿尔茨海默病（AD）之间的因果关系。^[引用1]

这项研究涉及皮肤病学和衰老研究中的一个重要且新兴的课题。然而，手稿中未提及的几个方法学和解释方面的问题值得进一步探讨，以增强研究结论的可靠性。

首先，FinnGen研究中AD全基因组关联分析（GWAS）报告的样本量存在明显差异。手稿中提到有394,476例病例和421,381例对照组成员，这可能意味着对FinnGen数据集的误解，因为这样的病例比例（约48%）与已建立的AD流行病学数据不符。^[引用2]

根据FinnGen第11版官方文档，正确的“L12_ATOPIC”终点数据应为38,683例病例和474,647例对照组成员。[引用3]这种病例数量上的差异可能是由于将FinnGen中具有表型数据的总人数（约394,000人）与AD病例混淆，或者是由于对皮肤疾病的分类过于宽泛所致。明确正确的病例和对照组成员数量对于评估后续分析的可靠性至关重要。建议作者核实这些数据的来源，并在必要时使用公开可用的汇总统计数据进行重新分析，以确保数据的准确性。

基于这一基础性问题，还应该考虑FinnGen队列与表观遗传年龄GWAS参与者之间的潜在样本重叠情况——这两组人群主要来自欧洲。即使样本重叠程度较小，也可能通过违反磁共振分析的核心假设而导致估计结果的偏差，使结果偏向于观察性关联。^{[引用4],[引用5]}

这一因素可能解释了HannumAge加速指标的临界显著性（p = 0.046），因此未来研究中需要明确进行相关检查或调整，以保持因果推断的有效性。

此外，尽管作者正确指出了HannumAge反映了免疫细胞组成的变化^[引用6]

，但这种特异性引发了另一种解释可能性，即这些发现可能是由基因的多效性机制介导的。鉴于许多与AD相关的遗传变异独立于疾病进程影响循环白细胞群体[引用7]，这种关联可能源于基因对免疫细胞数量的影响，而这些影响既会影响AD的风险，也会影响HannumAge的加速过程，从而挑战了磁共振分析中的“排除限制”假设[引用4],[引用5]。

另外，FinnGen数据库中定义的AD病例具有临床异质性，包括从儿童期发病到成年期持续存在的病例，且病情严重程度各不相同^{[引用8],[引用9]}

，这一点也需要关注。表观遗传年龄加速可能与不同亚型的AD有不同的关联机制，例如与慢性成人AD的关联可能比与短暂性儿童期AD的关联更为显著。如果不按发病年龄或疾病进展对病例进行分层，所报告的效应可能只是多种表型的平均结果，从而稀释或混淆了真实的关联关系。

总之，这些因素强调了在研究表观遗传衰老和AD的磁共振分析中严格验证数据、进行假设检验以及优化表型特征的重要性。解决这些问题有助于我们更深入地理解皮肤病的生物学衰老机制，提高该领域的方法学标准，并为后续研究提供指导。

作者贡献：

作者在研究的构思、设计、执行、分析及解释等方面做出了重要贡献；参与了文章的起草、修订和审稿工作；对最终发表的版本给予了批准；并同意对文章的所有方面负责。

利益冲突声明：

作者声明与本通讯内容不存在任何利益冲突。

数据共享声明：

本研究未生成新的数据，所有引用均来自已发表的文献。