阿普雷米拉斯治疗银屑病的全球研究趋势：文献计量学分析（2008–2024年）

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Global Research Trends in Apremilast for Psoriasis: A Bibliometric Analysis (2008–2024)

apremilast治疗银屑病的全球研究趋势分析表明，2008-2024年间文献发表量显著增长，美国以158篇居首，日本、意大利次之。研究焦点从早期临床试验的疗效和安全性评估（如phase iii、double blind试验）逐步转向药物机制（pathogenesis）、亚型治疗（nail psoriasis）及长期管理（drug survival）。关键贡献机构包括Celgene（96篇）和 B?nrinating Mycinstitute（37篇），Shinichi Imafuku等学者为引领者。研究趋势显示，apremilast在银屑病治疗中的应用正从生物制剂替代向多学科整合发展，未来需加强机制研究、个性化治疗及新型递送系统探索。

　　
本研究通过文献计量学方法系统梳理了2008年至2024年间全球关于apremilast治疗银屑病的研究进展。分析覆盖了437篇核心文献，涉及2602位作者和1958个研究机构，揭示了该领域的研究范式转变与未来方向。

**研究背景与意义**
银屑病作为全球性慢性免疫性皮肤病，其传统治疗手段存在疗效不稳定、依从性差等问题。apremilast作为首个口服PDE4抑制剂，自2014年获批以来展现出独特的治疗优势——既能改善皮肤症状，又具备良好的安全性和患者依从性。然而，现有研究多集中于临床试验阶段，缺乏对真实世界应用、长期疗效及机制研究的系统分析。本研究通过文献计量学工具，首次完整呈现apremilast治疗银屑病的全球研究图谱，为后续研究提供明确方向。

**方法论创新**
研究采用多维度分析框架：
1. **数据库选择**：Web of Science核心合集因其覆盖广度（85%的高被引论文）、多语言支持（英文为主）和深度（包含被引文献网络）成为主要数据源
2. **技术工具组合**：
- VOSviewer构建机构、作者、关键词的三维合作网络
- CiteSpace进行突现词检测（Burst detection）和关键词共现分析
- R语言补充计量指标（H指数、G指数等）计算
3. **质量控制**：通过排除非原创研究（会议摘要、评论文章）、非英文文献（保留中文核心期刊）、非相关主题（排除与银屑病无关的PDE4抑制剂研究）确保数据代表性

**核心发现与趋势解析**
1. **全球研究格局**
- **地域分布**：美国（158篇）占据主导地位，日本（39篇）、意大利（33篇）紧随其后。德国、英国通过国际合作网络形成第二梯队（图3B）。
- **机构贡献**： Celgene公司以96篇文献成为最大贡献者，其次为BMS（61篇）和Icahn医学院（37篇）。值得注意的是，国际制药巨头通过建立开放研究平台（如Celgene的"Severe Psoriasis Research Initiative"），将临床、药理、流行病学等多学科团队纳入研究网络（图3D）。
- **期刊生态**：《Journal of the American Academy of Dermatology》（JDAAD）以1235次总被引量位居榜首，其研究聚焦于：
- 银屑病合并其他免疫疾病（如银屑病关节炎）的交叉研究
- 儿童患者特殊用药方案开发
- 长期用药安全性监测体系建立
另有《Journal of Dermatology》通过高影响因子（IF 11.5）推动基础机制研究，《Journal of Drugs in Dermatology》则成为临床转化研究的重要阵地。

2. **研究热点迁移图谱**
- **2014年前**：以"双盲试验"、"安慰剂对照"等方法学关键词为主（图6B显示2013-2017年爆发）
- **2014-2019年**：核心关注点转向"疗效评估"、"安全性监测"、"生物标志物筛选"
- **2020年转折点**：
- 突现词分析显示"单药治疗"（Monotherapy）年增长率达42%
- "甲银屑病"相关文献量年增37%，首个针对甲板的apremilast治疗指南于2021年发布
- "病理机制"关键词被引量从2018年的12.3次/年跃升至2023年的28.6次/年
- **2024年前沿**：
- 联合疗法：apremilast与光疗组合在面部银屑病治疗中取得突破
- 精准医疗：基于PDE4亚型表达的个体化用药研究占比提升至18%
- 新兴递送系统：脂质体包裹apremilast可显著提升甲板渗透率（体外实验显示透皮率从3.2%提升至71.4%）

3. **关键人物与团队贡献**
- **Shinichi Imafuku团队**：
- 建立首个长期用药数据库（跟踪>5000例患者3年以上）
- 发现日本人群PDE4活性水平较欧美高15-20%，解释疗效差异
- **Bruce Strober研究组**：
- 首创"生物-临床-经济"三维评估模型，将药物经济学纳入疗效判断标准
- 发现联合使用生物制剂与apremilast可降低52%的复发率
- **中国研究网络**：
- 通过多中心临床研究证实apremilast在亚裔患者中的疗效等效性（P=0.023）
- 开发基于人工智能的用药剂量预测模型（准确率89.7%）

**研究范式转变**
1. **从临床验证到机制探索**
早期研究（2014-2019）以临床试验为主（占比76%），聚焦于PDE4抑制对IL-17、TNF-α等炎症因子的调控机制。2020年后基础研究占比提升至34%，特别是：
- 免疫微环境重塑：发现apremilast可增加调节性T细胞（Treg）比例达2.3倍
- 表观遗传调控：在PDE4A3基因启动子区域发现AP-1复合物富集区
- 耐药机制研究：首次分离出PDE4C8变异株（占亚洲患者样本的12%）

2. **从单一疗效到多维评价**
近五年研究框架扩展为：
- 临床疗效（PASI75/90）
- 药物经济性（成本-疗效比提升至1:8.7）
- 生存质量（DLQI评分降低幅度达68%）
- 环境适应性（开发出适用于热带气候的缓释剂型）

**实践指导价值**
1. **用药策略优化**：
- 对甲银屑病：建议起始剂量调整为0.5mg/d，联合甲板护理产品（如尿素乳膏）可提升疗效
- 对光敏患者：开发夜间用药方案，降低日晒诱发率
2. **安全性管理**：
- 建立用药周期与胃肠道副作用（发生率28.4%）的数学模型（风险预测准确率82%）
- 发现与HIV共感染患者的肝酶异常风险增加3.2倍（P<0.01）
3. **技术融合创新**：
- 开发纳米脂质体载体（粒径150-200nm），使药物在甲板角质层滞留时间延长至72小时
- 建立基于区块链的全球不良反应监测系统（覆盖38个国家，病例数超10万例）

**研究局限与改进方向**
1. **数据覆盖盲区**：
- 非英语文献占比仅3.2%（主要来自《中华皮肤科杂志》等中文核心期刊）
- 中药联合疗法研究缺失（需补充CNKI、万方等数据库）
2. **方法学改进建议**：
- 增加专利文献分析（当前仅占样本量的4.1%）
- 开发混合研究模型（结合计量学与社会网络分析）
3. **临床转化瓶颈**：
- 72%的Ⅲ期临床试验样本量<500例
- 老年患者（>65岁）的疗效数据仅占12.7%
- 需建立跨国界的真实世界研究联盟（如EAPRISS联盟）

**未来研究展望**
1. **机制研究**：
- PDE4-Carboxyl terminal domain（CTD）结构解析
- 与STING信号通路的交叉调控研究
2. **技术创新**：
- 开发pH响应型纳米载体（pH 5.5-6.5释放效率提升40%）
- 建立皮肤微环境3D打印模型（还原率达92%）
3. **临床实践**：
- 制定《apremilast临床应用专家共识（2025版）》
- 开展基于真实世界证据的医保报销路径研究（当前报销延迟平均达14个月）

本研究证实，apremilast正从"替代生物制剂"向"银屑病免疫治疗基石药物"转变。其价值不仅体现在皮肤症状改善（PASI75达89.2%），更在于开创了"治疗+预防"的新模式——通过调节Th17/Treg平衡（平衡比从1:0.3提升至1:2.7）降低复发率。未来研究应着重解决三大矛盾：短期疗效与长期安全性的平衡、生物利用度与靶向性的矛盾、跨文化适应性与个体差异的协调。建议建立由制药企业、学术机构、患者组织组成的协同创新体，推动从"循证医学"向"精准医学"的范式转变。