氯普鲁卡因的ED50和ED95值在丙泊酚注射液用于镇痛预防中的应用：Dixon的序贯法

《Journal of Pain Research》：Chloroprocaine ED50 and ED95 for Propofol Injection Pain Prevention: Dixon’s Sequential Method

氯普鲁卡因（CP）预防丙泊酚注射痛的剂量研究采用Dixon序贯法，纳入35例患者，结果显示ED50为11.554 mg（95% CI:10.096-12.740 mg），ED95为13.085 mg（95% CI:12.240-24.151 mg）。所有剂量下未观察到局部麻醉药毒性反应，且能显著降低丙泊酚实际用量，维持血流动力学稳定。

　　
该研究系统评估了氯普鲁卡因（CP）预防丙泊酚注射痛的剂量效能及安全性，采用Dixon序贯设计法完成剂量探索。研究纳入35例 ASA II级成人患者，通过静脉注射CP后观察丙泊酚注射痛发生率及剂量-效应关系。关键发现包括：1）CP的ED50为11.554 mg，对应95%置信区间10.096-12.740 mg；2）ED95为13.085 mg，置信区间12.240-24.151 mg；3）高剂量CP（>12 mg）组注射痛发生率降至22.86%，显著优于传统方法；4）剂量调整后未出现局部麻醉毒性反应，MAP波动在安全范围（≥60 mmHg），HR升高幅度可控（增幅约5.09次/分）。

研究创新性体现在方法学层面：采用序贯剂量设计法（Dixon up-and-down method），通过7次剂量转折点确定最佳剂量范围。初始剂量设定参考既往研究（30 mg），通过正负响应调节实现精准剂量定位。数据显示，当CP剂量超过11.5 mg时，注射痛发生率显著下降，且与丙泊酚需求量存在剂量依赖性关系（实际剂量较预测减少约15%）。值得注意的是，CP通过双重机制发挥作用：一方面通过物理封闭机制减少静脉刺激，另一方面通过阻断电压门控钠通道抑制痛觉信号传导。

临床意义体现在：1）确定安全有效剂量范围（ED50-ED95区间），为临床提供明确用药指导；2）证实CP可协同丙泊酚减少麻醉诱导剂量，优化药物经济学；3）建立新的评价体系，将传统主观评分（McCrirc scale）与客观数据（剂量-反应曲线）结合分析。安全性评估显示，在实验剂量范围内未发生严重不良反应，包括血管刺激、中枢神经系统抑制或心脏毒性反应，验证了CP的局部麻醉安全性。

研究局限性需重点关注：1）样本量限制（n=35）可能影响剂量外推的准确性，尤其是对儿童和老年群体；2）未进行多中心研究，可能存在医院特定因素影响结果；3）疼痛评估依赖主观量表，未来可结合客观生理指标（如心率变异性、皮肤电反应）进行综合评价；4）ED95置信区间较宽（12.24-24.15 mg），提示高剂量段效应可能不线性，需进一步验证。

从机制层面分析，CP作为酯类局麻药，其代谢产物对氨基苯甲酸在常规剂量下无显著毒性。研究采用1%浓度CP（即10 mg/mL），稀释后注射浓度保持1%水平，符合临床应用规范。值得注意的是，CP与丙泊酚存在理化特性协同：CP的等电点（pH 5.1）与丙泊酚（pH 7.4）差异显著，通过调节溶液pH值和表面张力特性，可降低丙泊酚对血管内皮的刺激。动物实验曾证实CP预处理可使丙泊酚静脉注射痛阈值提高3-5倍，本临床研究进一步验证了这一剂量效应关系。

在剂量优化方面，Dixon法通过正负响应的剂量转折点（7次转折），逐步逼近真实ED50。结果显示，初始18例阴性响应推动剂量下调至10 mg，随后出现首次阳性响应（12 mg），形成第一个剂量转折点。最终通过7次转折确定最佳剂量区间（11-13 mg），该区间同时满足75%以上疼痛预防效果和最低副作用发生率。值得注意的是，当剂量超过13 mg时，ED95置信区间显著扩大，提示可能存在非线性效应，需更大样本验证。

该研究对临床实践具有重要指导价值：1）建议常规使用12-15 mg CP预处理，覆盖ED50-ED95区间；2）通过剂量调整实现个体化镇痛，如对疼痛敏感患者可适当提高剂量；3）联合应用CP与物理封闭技术（如止血带）可进一步提升镇痛效果。此外，研究证实CP预处理能减少丙泊酚用量达15%-20%，这对降低麻醉相关不良反应（如丙泊酚代谢综合征）和优化用药成本具有现实意义。

未来研究方向应聚焦于剂量精准化：建议采用自适应剂量优化算法，结合患者体重指数（BMI）和痛觉敏感度进行个体化推荐。在安全性评估方面，需扩大样本量（尤其是老年及儿童群体）并延长随访周期，监测CP代谢产物对神经系统及心血管系统的长期影响。技术改进方面，可开发智能注射系统实时监测注射痛阈值，动态调整CP剂量，结合多模态镇痛技术（如联合NMDA受体拮抗剂）提升镇痛效果。

本研究为酯类局麻药在静脉注射镇痛中的应用提供了新证据，其剂量确定方法（ED50/ED95）和疗效评估体系（主观量表+客观数据）可为同类研究提供范式参考。特别在围术期舒适化医疗领域，CP的预处理方案可显著改善患者体验，其低毒性和成本效益优势使其在基层医疗机构具有推广价值。后续研究可探索CP与新型局部麻醉药（如罗哌卡因）的联合应用，或与纳米载体技术结合实现靶向镇痛，进一步提升临床应用效果。