综述：microRNAs在癌症中调控RKIP及信号通路中的作用

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Role of microRNAs in the regulation of RKIP and signaling pathways in cancer

RKIP通过调控多种信号通路影响肿瘤生物学行为，miRNAs和lncRNAs通过直接靶向或间接调节机制抑制RKIP表达，促进肿瘤进展和耐药。研究系统梳理了RKIP在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的功能调控网络，强调miRNA-RKIP轴在肿瘤转移、EMT及干性维持中的关键作用，并指出靶向非编码RNA调控RKIP为克服治疗抵抗提供新思路。

　　

Graziana Spoto|Massimo Libra|Luca Falzone

卡塔尼亚大学生物医学与生物技术科学系，意大利卡塔尼亚95123

摘要

Raf激酶抑制剂蛋白（RKIP），也称为磷脂乙醇胺结合蛋白（PEBP1），是参与肿瘤发生、进展、转移和癌症治疗抵抗的多种细胞内信号级联反应的关键调节因子。近年来，越来越多的证据表明，非编码RNA（特别是microRNA（miRNA）在调节不同类型癌症中RKIP的表达和活性方面起着重要作用。本综述旨在全面总结当前关于miRNA对RKIP转录后调控的认识，阐明它们对肿瘤生物学的影响。

为此，我们对已发表的实验研究进行了系统分析，涵盖了实体瘤和血液系统恶性肿瘤。研究发现，miRNA如miR-23a、miR-27a、miR-224、miR-181a等可以直接或间接抑制RKIP，从而促进肿瘤增殖、侵袭、上皮-间充质转化（EMT）、癌干细胞（CSC）特性以及放射抵抗性。此外，长链非编码RNA（lncRNA）如XIST和PEBP1P2也被发现可以通过作为miRNA的分子海绵或稳定RKIP转录本来调节RKIP的抑制作用。

本文中呈现的所有数据均得到了多种实验方法的支持，包括转录分析、体外功能实验（迁移、侵袭、凋亡）、功能获得/丧失实验、荧光素酶报告基因实验以及体内异种移植模型，进一步验证了miRNA-RKIP轴在多种肿瘤进展中的作用。

总之，本综述提供了对癌症中RKIP调控复杂转录后网络的全面理解，强调了针对与RKIP相关的非编码RNA轴进行创新治疗策略的潜力，以阻止肿瘤进展并克服治疗抵抗性。

引言

癌症的发展和进展不仅由癌基因激活驱动，还受到肿瘤抑制基因功能丧失的影响，后者会破坏增殖、凋亡、迁移和分化等关键调控过程。细胞内信号传导的失衡促进了恶性转化、肿瘤进展和治疗抵抗 [1,2]。

在肿瘤抑制基因中，Raf激酶抑制剂蛋白（RKIP），也称为磷脂乙醇胺结合蛋白1（PEBP1），受到了广泛关注 [3]。值得注意的是，RKIP负调控参与肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的关键信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）[4]、G蛋白偶联受体（GPCRs）[5]、活化B细胞的核因子κ-light-chain增强子（NF-κB）[6]、信号转导子和转录激活因子3（STAT3）[7,8]以及糖原合成酶激酶-3（GSK-3）通路[9]。这些通路的调控表明RKIP在多种人类癌症的发展和进展中起着关键作用，因此需要进一步深入研究这种结合蛋白失调的机制。

从功能角度来看，RKIP的下调通常与高级别肿瘤、转移性和治疗抵抗性表型相关。因此，它是一个预示不良临床结果的负性标志物 [[10], [11], [12]]。多项研究报道了RKIP作为转移抑制因子的作用，强调了其在转移过程中的多个步骤（包括细胞迁移、侵袭和上皮-间充质转化（EMT）机制）中的参与 [13], [14], [15], [16], [17]]。

肿瘤中RKIP抑制的机制是多因素的，涉及遗传和尤其是表观遗传修饰 [18]。与许多经常发生突变或缺失的肿瘤抑制基因不同，RKIP在人类癌症中很少发生基因改变 [19,20]。相反，其下调通常是转录 [21,22]、转录后 [23,24] 和翻译后 [25,26] 水平上的调控事件的结果，反映了癌细胞信号传导的动态可塑性。

在表观遗传机制中，microRNA（miRNA）因其在转录后基因沉默中的关键作用而受到特别关注。因此，本综述重点讨论miRNA介导的RKIP调控，这可能是多种癌症中观察到的RKIP下调的原因。miRNA是一种小的非编码RNA，它们与目标mRNA的3′非翻译区（3′UTR）中的互补序列结合，导致mRNA降解或翻译抑制 [27,28]。根据其靶标，miRNA可以作为致癌miRNA（oncomiRs），通过抑制肿瘤抑制基因促进肿瘤发生；或者作为肿瘤抑制miRNA，通过下调癌基因来抑制肿瘤 [29]。正如后续章节将详细讨论的，一些致癌miRNA已被证明直接靶向RKIP，从而削弱其肿瘤抑制功能，促进恶性转化和进展 [30]。同时，miRNA还可能调控RKIP的上游和下游效应因子，进一步调节由RKIP调控的复杂相互作用网络。因此，理解miRNA对RKIP的调控不仅从机制角度提供了宝贵见解，也从转化角度揭示了癌症诊断和预后的新生物标志物，以及识别恢复RKIP缺陷癌症中肿瘤抑制活性的有希望的治疗靶点。

总体而言，本综述旨在提供关于癌症中RKIP调控的最新知识概述，特别强调miRNA介导的表观遗传机制。我们将总结RKIP调控的关键信号通路，探讨其在多种肿瘤类型中的表达调控，并强调miRNA-RKIP相互作用在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等癌症中的功能影响。最终，本综述旨在加深我们对RKIP在癌症生物学中作用的理解，并阐明其调控网络的诊断、预后和治疗意义。

章节摘录

RKIP调控的关键信号通路

RKIP是一种具有多种构象状态的动态蛋白 [31]。其结构的可塑性主要源于其保守的配体结合口袋和别构结构，这使得它能够在多种信号网络中发挥不同的功能 [32]。

在生理条件下，RKIP主要调节与细胞完整性、细胞生长、凋亡、存活和分化相关的信号级联反应 [33,34]。

由于RKIP调控的信号通路的核心地位

癌症中的miRNA-RKIP相互作用

为了阐明癌症中的miRNA-RKIP相互作用，我们通过检索PubMed、Web of Science和Scopus数据库，研究了参与多种癌症中RKIP调控的microRNA的作用。文献检索涵盖了截至2025年5月发表的论文。

使用特定关键词结合布尔运算符来提高搜索查询的敏感性，具体如下：“(((RKIP) OR (PEBP1)) AND (microRNA) AND (cancer))”。

结论

研究表明，miRNA在RKIP表达以及由此导致的肿瘤进展、转移和治疗抵抗方面起着重要的转录后调控作用。这些证据表明RKIP是这一复杂调控网络中的核心节点，其抑制或恢复会显著影响癌细胞的行为，包括侵袭、增殖、EMT、干性及放射抵抗性。

对这些研究的分析

资助

本工作部分得到了欧盟—NextGenerationEU的支持，通过意大利大学和研究部的PNRR M4C2—Action 1.4—Call “Potenziamento strutture di ricerca e creazione di campioni nazionali di R&S”项目——“基于RNA技术的国家基因治疗和药物中心”（CN00000041），资助者为Massimo Libra教授（CUP: E63C22000950006）。

利益冲突声明

Massimo Libra是特刊“RKIP和YY1在癌症和炎症性疾病中的预后和治疗意义”的客座编辑，但他未参与本文的审稿过程，也未对最终决定产生任何影响。