ENT1抑制剂可改善饮食引起的肥胖患者的体重控制及代谢健康状况

肥胖治疗中，选择性ENT1抑制剂EOS-518通过抑制核苷酸转运、降低食欲及增强能量消耗有效减轻体重，改善血糖和炎症指标，并与GLP-1受体激动剂Semaglutide产生协同效应。

　　
近年来，肥胖及相关代谢疾病的治疗研究持续深入。该研究聚焦于新型靶向药物EOS-518的开发，其核心机制在于抑制equilibrative nucleoside transporter 1（ENT1）的活性。ENT1作为调控细胞外腺苷水平的关键转运蛋白，在能量代谢中发挥重要作用。研究团队通过整合动物模型、体外细胞实验和临床前评估，揭示了ENT1抑制剂的独特作用路径，为肥胖治疗提供了新的思路。

### 研究背景与核心发现
肥胖已成为全球性公共卫生挑战，现有GLP-1受体激动剂虽有效，但存在适应症限制和潜在副作用问题。ENT1基因敲除小鼠模型显示其具有预防肥胖的潜力，但转化成临床药物仍需验证。该研究通过创新药物EOS-518，在啮齿类动物模型和人类脂肪细胞中验证了ENT1抑制的可行性，并发现其具有以下突破性特征：
1. **独立作用机制**：直接抑制ENT1使腺苷水平升高，激活A1、A2A受体通路，抑制食欲中枢并促进脂肪分解代谢
2. **协同增效效应**：与GLP-1受体激动剂联用可产生协同作用，体重减轻效果提升超过50%
3. **靶向性优势**：相比传统ENT抑制剂（如二氢吡啶），EOS-518对ENT1的特异性达319倍，且无脑部渗透（Kpuu=0.1），安全性更优

### 关键实验设计与创新点
研究采用多维度验证体系：
1. **双盲动物实验**：选取C57BL/6N品系小鼠构建高脂饮食诱导肥胖模型，设置车辆组、单药组（EOS-518/semaglutide）及联合用药组，持续观察28-47天
2. **代谢动态监测**：引入配对喂养实验和间接能量代谢分析，精确区分热量摄入减少与基础代谢提升的贡献比例
3. **多组学整合分析**：结合RNA测序（共检测28,000+基因）、蛋白质表达谱及代谢组学数据，建立从分子信号到表型改变的完整链条

### 机制解析与临床启示
研究发现ENT1抑制剂通过三重机制实现代谢调控：
1. **急性食欲抑制**：首日即可降低摄食量达24%，通过激活下丘脑A1受体抑制摄食中枢
2. **长期能量再分配**：促进白色脂肪组织褐变（prdm16、elovl3基因表达上调），使能量消耗占比从基础代谢的30%提升至45%
3. **炎症微环境重塑**：显著降低脂肪组织单核细胞浸润（CD11c+细胞减少62%），同时抑制TNFα分泌（幅度达68%）

值得注意的是，EOS-518在改善胰岛素抵抗方面展现出独特优势。通过抑制ENT1，使得脂肪细胞内腺苷浓度提升3倍，进而激活AMPK通路（经qPCR验证），该机制可能解释了为何即使停药后，受试者仍能维持较体重减轻水平达90天。

### 联合用药策略突破
研究创新性地设计了阶梯式联合用药方案：
- **序贯疗法**：在GLP-1受体激动剂达到疗效平台期后（第22天）引入ENT1抑制剂，可使总减重幅度从单药组的15.3%提升至28.7%
- **剂量优化**：采用3nMol/kg低剂量semaglutide与10mg/kg EOS-518联用，在控制胃肠道副作用的同时，实现体脂率降低达42%
- **代谢协同**：联合用药组在48小时后即出现脂肪氧化速率提升（OCR增加1.8倍），且该效应在持续治疗中逐步放大

### 技术创新与转化潜力
1. **靶向递送系统**：开发新型DMSO-Solutol载体体系，使药物生物利用度提升至92%（传统制剂仅65%）
2. **多模态检测平台**：整合代谢笼（实时监测摄食/能耗）、流式细胞术（单细胞分辨率）、空间转录组（组织微环境分析）形成闭环验证系统
3. **临床前转化验证**：通过人源脂肪细胞模型（含捐献者多样性特征）确认机制一致性，发现 visceral adipocytes对EOS-518响应度较皮下组织高2.3倍

### 局限性及未来方向
当前研究存在以下待验证问题：
1. **时间依赖性机制**：需要长期追踪（＞6个月）确认疗效持续性
2. **组织特异性**：BAT与WAT的响应差异（BAT温度相关基因表达变化达75%）
3. **联合用药安全性**：尚未评估对心血管系统（如心率变化）的潜在影响
4. **人源转化验证**：需开展I期临床试验（计划2025年启动）验证安全性

未来研究建议采用：
- **类器官模型**：构建3D人源脂肪组织芯片，模拟体内微环境
- **多组学整合**：结合代谢组（检测200+种代谢物）和蛋白质组（目标300+蛋白）
- **人工智能辅助**：建立药物反应预测模型（计划接入100万+样本数据库）

该研究不仅验证了ENT1作为代谢调控靶点的临床价值，更开创了"中枢食欲调控+外周能量代谢重塑"的双重干预模式。据iTeos Therapeutics预测，该联合方案可使肥胖患者年减重达15-20%，且药物相互作用风险降低37%。随着CRISPR技术进步，未来可能实现ENT1在特定脂肪组织的精准敲除，为个体化治疗奠定基础。