星形胶质细胞通过PIAS1-STAT1通路调节与基底前脑动脉闭塞（BCCAO）相关的认知障碍中的神经炎症和髓鞘形成过程

《Brain Research》：Astrocyte regulates neuroinflammation and myelination in BCCAO-Related cognitive impairment via the PIAS1-STAT1 pathway

血管性痴呆（VaD）病理机制涉及星形胶质细胞PIAS1蛋白下调，引发髓鞘损伤和认知障碍，通过STAT1信号通路调控炎症反应。AAV介导的PIAS1过表达可改善小鼠认知和髓鞘损伤，为VaD治疗提供新靶点。

　　

丁浩|吴硕|黄东娅|单连彪

上海宝山区宝山路店医院神经科，中国上海201908

摘要

血管性痴呆（VaD）是全球第二常见的认知障碍类型，仅低于阿尔茨海默病（AD），但其病理生理机制尚未完全明了。本研究旨在探讨短暂性脑缺血后继发性认知衰退的机制，通过建立双侧颈总动脉暂时性阻塞（BCCAO）模型来模拟临床脑缺血-再灌注（I/R）条件。动态检测显示，手术后海马体神经元没有显著损失。然而，在术后12周时，小鼠出现了明显的髓鞘丢失和认知能力下降。进一步的干预研究表明，微胶质细胞清除剂PLX5622未能有效修复髓鞘损伤和认知障碍，而星形胶质细胞则持续处于激活状态。

通过对VaD患者脑组织中星形胶质细胞的差异表达谱分析，发现蛋白激活STAT1抑制剂（PIAS1）是一个关键调节因子，在VaD患者的星形胶质细胞中显著下调——这一发现也在模型小鼠中得到了验证。行为评估显示，通过腺相关病毒（AAV）载体在星形胶质细胞中过表达PIAS1，显著改善了认知缺陷，减轻了髓鞘损伤，并抑制了星形胶质细胞的炎症反应。体外实验表明，PIAS1通过调节信号转导和激活因子1（STAT1）信号通路发挥抗炎作用。

总之，本研究表明，轻度脑缺血后星形胶质细胞中PIAS1表达下降在引发继发性认知缺陷和髓鞘退化中起着关键作用。此外，PIAS1通过STAT1依赖性通路调节星形胶质细胞的炎症反应，为VaD的发病机制和潜在治疗干预提供了新的视角。

引言

血管性痴呆（VaD）是老年人认知障碍的主要原因，给全球带来了巨大的疾病负担（Rost等人，2022年；Sarhan等人，2025年）。VaD的发展主要是由脑灌注不足引起的，进而引发一系列病理事件，如神经炎症、髓鞘丢失和神经元损伤，这些因素共同导致了认知功能下降（Morgan和Mc Auley，2024年；Rajeev等人，2022年）。最近的临床观察发现，短暂性脑低灌注患者在接受随访评估时经常表现出不同程度的认知缺陷（Wang等人，2023年；Pendlebury等人，2011年；van Rooij等人，2017年）；然而，这些障碍的具体机制仍不清楚。

在研究神经炎症（VaD进展的核心机制）的过程中，微胶质细胞的作用已被广泛研究（Yang等人，2022年；Zhang等人，2020年）。相比之下，星形胶质细胞在VaD中的作用仍不明确。星形胶质细胞不仅在维持脑稳态、调节髓鞘形成和调节炎症反应中起着关键作用，其功能障碍也与多种神经退行性疾病密切相关（Guttenplan等人，2021年；Patani等人，2023年；Brandebura等人，2023年；Mi等人，2023年）。因此，了解星形胶质细胞在VaD发展中的确切作用对于设计针对性的治疗策略至关重要。

蛋白激活STAT1抑制剂（PIAS）参与通过负调控蛋白激活STAT1抑制剂（PIAS1）来传递炎症信号（Lee等人，2009年）。现有研究表明，在类风湿性关节炎（RA）和动脉粥样硬化（AS）等炎症状态下，PIAS1可以调节炎症相关信号通路（Liu等人，2007年；Liu和Shuai，2008年）。然而，迄今为止，尚无研究报道星形胶质细胞来源的PIAS1在VaD中的具体功能。

本研究旨在探讨星形胶质细胞中的PIAS1如何促进VaD中的慢性脱髓鞘。为了模拟短暂性脑缺血-再灌注（I/R）的病理特征，研究人员使用了双侧颈总动脉暂时性阻塞（BCCAO）模型（Tajiri等人，2004年；Min等人，2020年）。通过结合人类脑组织尸检后的转录组分析和来自GEO数据库的原代星形胶质细胞体外实验，本研究评估了小鼠的认知功能、髓鞘形成和神经炎症反应。进一步研究了PIAS1通过STAT1调节星形胶质细胞活性的潜在机制，揭示了星形胶质细胞PIAS1在调节VaD中的神经炎症和髓鞘形成中的作用，以及PIAS1作为VaD治疗靶点的潜力。

实验部分

动物

实验所用9个月大的C57BL/6雄性小鼠，体重25–30克，购自上海捷思捷实验动物有限公司。所有动物实验均符合《实验动物护理和使用指南》的要求，并获得了路店医院动物护理和使用委员会的批准。本研究还获得了医院伦理委员会的伦理批准，并获得了所有参与研究人员的书面知情同意。

双侧颈总动脉暂时性阻塞手术和PLX5622治疗

小鼠被麻醉

暂时性颈总动脉阻塞小鼠的行为缺陷及PLX5622的效果

9个月大的小鼠在接受双侧颈总动脉暂时性阻塞后表现出明显的认知障碍（图1A）。在Y迷宫测试中，BCCAO组的小鼠自发交替率显著低于对照组（图1B、C）。微胶质细胞清除剂PLX5622未能逆转这种缺陷（ns，无显著性差异）。与对照组相比，接受PLX5622处理的对照组的行为表型没有变化。

讨论

血管性痴呆（VaD）是全球认知障碍的主要原因之一，但其潜在的病理机制尚未完全明确，这严重阻碍了有效治疗策略的开发。本研究结合了短暂性颈总动脉阻塞小鼠模型、体外星形胶质细胞缺氧-再灌注（OGD/R）实验以及从人类VaD患者脑组织中分离出的星形胶质细胞的RNA测序数据分析，系统地揭示了PIAS1的关键作用和机制。

结论

总之，本研究表明PIAS1是VaD中一种保守的神经保护性调节因子。其表达下调与星形胶质细胞的炎症激活、髓鞘损伤和血管性认知障碍密切相关。尽管存在上述局限性，这些发现强烈支持PIAS1在调节神经胶质细胞介导的慢性炎症反应和维持髓鞘完整性方面的重要性。未来的研究应进一步探讨PIAS1的不同作用。

作者贡献

丁浩和单连彪密切合作完成了本研究的实验和分析工作。他们共同设计了实验程序，进行了样本制备、精确的数据收集和重复验证测试以确保结果的可靠性，然后进行了系统的统计分析（包括数据清洗和显著性验证）以验证研究结果。此外，丁浩负责初稿的撰写和关键内容的组织。

数据可用性

数据可应要求提供。

作者贡献声明

丁浩：撰写——初稿撰写、数据可视化、结果验证、软件使用、资源管理、方法设计、实验实施、数据分析、数据整理。吴硕：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、实验设计、资金筹集、概念构思。黄东娅：撰写——审稿与编辑、数据可视化、资金筹集。单连彪：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目管理、方法设计、实验实施。

资助

这项工作得到了国家自然科学基金（编号：81771258）的支持。

致谢

我们感谢GEO数据库的所有贡献者以及帮助完成这项研究的参与者。Serval图表使用BioRender网站（https://www.biorender.com/）制作。