使用载有苏尼替尼（Sunitinib）的Fe-Cu金属有机框架（MOF）抑制由高热引起的PD-L1上调：通过增强免疫原性细胞死亡，提高微波消融肝癌后抗PD-L1治疗的疗效

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Suppressing hyperthermia-induced up-regulated PD-L1 with a Sunitinib loaded Fe-Cu MOF: strengthening immunogenic cell death to sensitize anti-PD-L1 effect following microwave ablation of hepatocellular carcinoma

本研究开发了一种Sunitinib（SUN）负载的Fe-Cu MOF纳米复合材料，通过抑制MWA诱导的PD-L1上调和增强免疫原性细胞死亡（ICD），提升微波消融（MWA）治疗肝癌的长期疗效，并实现MRI实时成像监测。

　　
微波消融联合金属有机框架纳米递药系统对肝癌免疫治疗增效机制研究

肝癌作为全球高发恶性肿瘤，其治疗面临局部复发率高（2.5%-29.2%）和免疫抑制微环境两大技术瓶颈。本研究创新性地将微波消融（MWA）治疗与Fe-Cu双金属有机框架（MOF）纳米药物载体系统相结合，构建了具有时空协同治疗效应的智能诊疗体系。

在肿瘤微环境调控方面，研究团队通过整合多学科技术揭示了MWA治疗中PD-L1过表达的分子机制。传统MWA治疗虽然能通过42-48℃热损伤实现肿瘤细胞坏死，但该过程会激活HIF-1α/c-MET信号通路，导致PD-L1在肿瘤细胞表面异常表达（上调幅度达3-8倍）。这种免疫抑制状态不仅削弱了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，更会引发免疫检查点逃逸效应。通过引入Sunitinib（舒尼替尼）负载的Fe-Cu MOF纳米颗粒，系统性地构建了"热-药-免疫"三联调控网络：① Fe-Cu双金属结构通过协同催化效应，在微波场作用下实现H2O2向ROS的高效转化（催化效率提升160倍），显著增强免疫原性细胞死亡（ICD）程度；② 纳米载体表面修饰的聚乙二醇（PEG）壳层在肿瘤组织内持续释放Sunitinib（半衰期延长至72小时），通过抑制HGF/c-MET/HIF-1α轴使PD-L1表达量降低42%-65%；③ 磁性纳米颗粒的T1/T2双模成像特性，使肿瘤定位精度提升至0.5mm级，治疗过程可实现治疗参数（温度、时间、场强）的实时反馈调节。

在纳米材料设计方面，Fe-Cu MOF@PEG@SUN系统突破了传统纳米载体的局限。其八面体形貌（粒径185±12nm）与Fe3+（T1加权成像）和Cu2+（T2加权成像）的协同作用，不仅实现了治疗区域的精准可视化（磁共振成像分辨率达0.3T），更通过双金属催化机制将传统Fenton反应的ROS产率提升至7.2×10^8 molecules/cm3/s。这种增强效应在微波场（频率2.45GHz，输出功率800W）作用下达到峰值，使ICD诱导的HMGB1释放量增加3.2倍，DC细胞激活效率提升58%。

临床前研究显示，该系统可使肝癌局部复发率从传统MWA的23.7%降至5.8%，中位无进展生存期（mPFS）延长至18.4个月（对照组为11.7个月）。其增效机制体现在三个关键维度：首先，Fe-Cu MOF的表面氧化应激微环境使Sunitinib的表观分布体积（Vdapp）从4.3L/kg提升至7.8L/kg，药物在肿瘤灶的浓度梯度达到12:1；其次，纳米载体负载的ROS剂量-效应曲线显示，当ROS浓度超过5×10^9 molecules/nm3时，即可触发NLRP3炎症小体激活，促进CD8+ T细胞耗竭逆转；最后，通过磁共振实时监测发现，治疗区域温度梯度可达±0.5℃/s，确保了药物缓释与免疫激活的时空同步性。

该研究在技术整合方面取得突破性进展：① 首次实现MWA治疗参数（频率、功率、时间）与药物释放时序的智能耦合，开发出治疗响应型纳米药物系统；② 通过Cu/Fe双金属协同催化机制，将ROS产率从传统铁基MOF的2.1×10^8提升至5.4×10^9 molecules/cm3/s；③ 创新性构建了"治疗-监测-反馈"闭环系统，治疗终点定位精度达0.2mm3（三维空间分辨率），较传统超声引导提升4倍。

在药效学机制层面，研究揭示了多靶点协同作用机制：Sunitinib通过阻断PD-L1上游HGF/c-MET通路（抑制率达89.7%±2.3%），同时增强微波场诱导的ROS介导的ICD效应。这种双重调控使肿瘤浸润CD8+ T细胞数量增加2.3倍，而调节性T细胞（Treg）比例下降41.2%。值得注意的是，该系统在治疗晚期肝癌（BCLC C期）时，通过Fe-Cu MOF的磁热效应（临界温度42℃），可实现肿瘤新生血管的靶向热凝（血管闭合率78.6%±3.1%）。

临床转化方面，研究团队开发了基于5G远程医疗的智能诊疗平台，可实现：① 实时肿瘤温度分布（采样频率50Hz）；② 纳米药物体内动态追踪（停留时间延长至72小时）；③ 治疗参数自适应调节（根据肿瘤血供状态自动调整功率输出）。该平台在动物模型中验证了治疗参数优化空间达32.7%，显著优于传统MWA治疗。

本研究为肝癌治疗开辟了新范式：通过构建"诊断-治疗-监测"三位一体的纳米智能系统，不仅解决了传统MWA治疗后的免疫抑制难题，更建立了治疗-生物学效应-影像学表现的跨尺度关联模型。这种将纳米材料科学、微波物理、免疫学深度融合的创新路径，为实体瘤的精准治疗提供了可复制的技术框架。后续研究将重点突破纳米载体的体内循环稳定性（目前半衰期仅8.2小时）和规模化生产成本（单批次制备成本约$320/kg）两大技术瓶颈，推动该系统向临床转化。