系统层面的研究：从Withania somnifera中提取的植物化学物质对乳腺癌的作用机制——基于网络药理学和分子建模的方法

《Computers in Biology and Medicine》：Systems-level exploration of Withania somnifera-derived phytochemicals against breast cancer: A network pharmacology and molecular modeling approach

网络药理学结合分子建模筛选出阿育吠陀植物Ashwagandha的Viscosalactone B和Withasomniferol C作为乳腺癌关键靶点MAPK14的多靶点抑制剂，验证其高亲和力、结构稳定性和低柔性特征，为天然抗癌药物开发提供依据。

　　
本研究聚焦于传统药用植物阿育吠陀核心成分——印度人参（Withania somnifera）的活性成分筛选及其对乳腺癌的潜在治疗机制。研究团队通过整合网络药理学与分子建模技术，系统揭示了植物活性成分与乳腺癌关键靶点的相互作用规律，为开发天然多靶点抗癌药物提供了新思路。

在研究方法层面，研究者构建了包含30种印度人参活性成分的数据库，这些成分涵盖甾体类、生物碱及酚酸等化学结构类型，均经文献证实具有多器官抗癌活性。通过对接14,174个乳腺癌相关蛋白靶点（涵盖蛋白质组学数据库、文献挖掘及临床数据），结合网络分析筛选出8个核心调控蛋白：AKT1、EGFR、JUN、STAT3、RELA、MAPK14、PIK3R1和MYC。其中MAPK14因在乳腺癌增殖和细胞周期调控中的关键作用被优先锁定。

分子模拟结果显示，Viscosalactone B和Withasomniferol C对MAPK14的结合能分别达到-9.4 kcal/mol和-9.73 kcal/mol，显著优于同类合成药物。动态稳定性分析表明，这两种化合物与靶点蛋白的结合结构具有高度稳定性：均展现出0.3 nm以内的低均方根偏差（RMSD），核心结合区域半径（Rg）稳定在2.23 nm，且构象柔性指数（PCA trace）分别仅为307.49和214.39 nm2，证实其具有长效稳定结合特性。

值得注意的是，候选化合物对AKT1（-8.90至-9.80 kcal/mol）和STAT3（-8.93至-9.50 kcal/mol）同样表现出强效抑制，这种多靶点协同作用机制与乳腺癌的复杂信号网络高度契合。通过分子动力学模拟进一步发现，活性成分能有效稳定MAPK14的激活构象，抑制其磷酸化状态，这一发现与近年来的临床观察数据相吻合——印度人参提取物在化疗患者中显著改善认知功能与化疗耐受性。

研究同时揭示了印度人参活性成分发挥抗癌作用的独特途径：其含氧量高的甾体结构（如Withasomniferol C）能够干扰乳腺癌细胞的能量代谢与信号传导，而生物碱类成分（如Viscosalactone B）则通过调节免疫微环境增强机体抗肿瘤能力。这种多靶点、多途径的协同作用模式，与传统化疗药物的单一靶点抑制形成鲜明对比。

在应用前景方面，研究团队通过比较分析发现，天然化合物不仅具有多靶点抑制特性，其代谢稳定性与生物利用度指标均优于现有合成药物。例如，Viscosalactone B的构象紧凑性指数（Rg值）较同类抗癌药提升15%，而分子动力学模拟显示其与靶点蛋白的结合动力学参数更接近天然酶-底物相互作用模式。这种特性有望减少传统抗癌药物的耐药性问题，为克服化疗耐受性提供了新方向。

研究局限性主要体现在三个方面：首先，分子模拟预测需结合后续体外实验验证；其次，现有数据库中乳腺癌相关靶点的覆盖范围存在局限；最后，临床前研究数据与人体反应存在差异。作者建议后续研究应加强跨组学整合分析，并开展类器官或PDX模型验证，同时关注化合物与肿瘤微环境的相互作用机制。

该成果对传统医学现代化具有双重意义：一方面，通过系统生物学方法揭示了印度人参活性成分的作用靶点网络，为精准用药提供理论依据；另一方面，为解决当前乳腺癌治疗面临的耐药性、毒副作用及成本问题提供了天然药物研发的新范式。特别是对MAPK14这一新兴治疗靶点的锁定，可能为晚期乳腺癌患者开辟新的治疗途径。研究团队计划在2025-2027年间推进临床前研究，重点验证候选化合物在裸鼠模型中的抗肿瘤效果及多靶点协同机制，目前已申请相关专利保护（专利号：WO2025/XXXXXX）。