功能梯度材料涂层调控抗生素释放抑制生物膜生长的多尺度建模研究

《Computers in Biology and Medicine》：Modelling antibiotic delivery from functionally graded materials to target biofilm-associated infections

本研究针对植入体相关生物膜感染这一临床难题，创新性地提出采用功能梯度材料（FGM）作为抗生素控释涂层。研究人员通过建立多相多组分反应-扩散-对流耦合数学模型，系统模拟了FGM涂层中抗生素的空间梯度扩散特性对生物膜生长动力学的调控作用。研究发现，通过优化FGM的扩散参数（Dmax/Dmin），可显著延长抗生素抑菌效果持续时间，其中当Dmin≤ 10时，生物膜生长在50天内被完全抑制。该研究为设计新型抗感染植入体涂层提供了理论依据和优化策略，对解决细菌耐药性问题具有重要意义。

　　

在当今医疗领域，植入式医疗器械（如人工关节、心脏起搏器等）的应用日益广泛，但随之而来的生物膜感染问题却成为临床面临的严峻挑战。当细菌在植入体表面附着并分泌胞外聚合物（EPS）形成生物膜后，其对抗生素的耐药性可提高10-1000倍，导致常规抗生素治疗往往失效。更棘手的是，生物膜内部的异质性微环境会形成营养和pH梯度，进一步保护内部细菌免受抗菌药物攻击。传统的抗生素全身给药方式因难以在感染部位达到有效浓度，且易产生全身毒性，其效果有限。

为解决这一难题，研究人员将目光投向局部药物递送系统，特别是功能梯度材料（FGM）涂层技术。FGM具有空间变化的物理化学性质，能够实现抗生素的可控释放。然而，目前对FGM如何通过调控抗生素释放动力学来影响生物膜生长全过程的理解仍不深入，缺乏定量化的预测模型。为此，研究团队在《Computers in Biology and Medicine》上发表了最新研究成果，通过建立多尺度数学模型，深入揭示了FGM涂层特性与生物膜抑制效果之间的内在联系。

本研究采用的计算模型整合了多个关键物理过程：抗生素在FGM涂层中的扩散传输（描述为空间变化的扩散系数D(x)）、抗生素在生物膜中的扩散与降解、细菌代谢生长、EPS产生以及多相流体运动。模型通过偏微分方程组刻画了细菌(B)、EPS(E)、孔隙率(φ)、营养物质(S)和抗生素浓度(C)的时空演化，并采用边界固定化方法处理生物膜自由边界问题。数值求解通过COMSOL Multiphysics软件实现，采用"极细"网格划分保证计算精度。

生物膜生长动力学与抗生素抑制的耦合效应

模拟结果显示，FGM的扩散特性显著影响抗生素释放曲线和生物膜生长动态。当D_min较低时（Cases 1-2），抗生素释放缓慢而持久，生物膜厚度在50天模拟期内基本保持稳定；而当D_min较高时（Cases 3-7），抗生素快速释放导致早期抑制后出现生物膜再生现象。这表明通过调控FGM的最小扩散系数可有效延长抗菌持续时间。

临界时间(T_c)与FGM参数关系

研究发现存在一个临界时间T_c，即生物膜开始再生长的时刻，与D_min呈非线性负相关。当D_min≤ 10时，T_c超过50天，生物膜生长被完全抑制。这一发现为设计长期有效的抗菌涂层提供了关键参数指导。

多组分空间分布与传输屏障效应

空间分辨模拟揭示了生物膜内部抗生素浓度梯度的形成过程。靠近FGM-生物膜界面的区域抗生素浓度较高，有效抑制表层细菌生长；而生物膜内部因EPS屏障和细菌代谢活动，形成抗生素浓度梯度，这解释了生物膜异质性耐药机制。

药物释放动力学优化

通过系统分析不同FGM参数（D_max、D_min、Λ、Σ）对药物释放曲线的影响，研究发现降低D_min可显著延缓50%和95%药物释放时间，而增大Λ（过渡层锐度参数）也有类似效果。这为定制不同释放动力率的抗菌涂层提供了设计原则。

本研究通过建立定量数学模型，首次系统揭示了功能梯度材料涂层调控抗生素释放抑制生物膜生长的动态机制。研究发现，通过优化FGM的扩散参数（特别是D_min），可实现抗生素的持久释放，有效抑制生物膜生长达50天以上。这一研究不仅深化了对生物膜与抗菌药物相互作用的理解，更重要的是为设计新型抗感染植入体涂层提供了理论指导和应用前景。该模型框架可进一步扩展用于研究多种抗生素联合使用、细菌耐药性进化等更复杂的生物膜控制策略，为解决临床植入体感染这一棘手问题开辟了新途径。