模拟性激素在心脏肥大信号传导中的相互作用

《PLOS Computational Biology》：Modeling the interplay of sex hormones in cardiac hypertrophic signaling

心肌细胞肥大机制研究：构建首个整合雌/雄激素与经典刺激因子的系统生物学模型，揭示睾酮比雌激素更具促肥大效应，并发现绝经前女性与老年男性在激素水平下的响应差异。

　　
该研究旨在构建并验证首个同时整合雌激素（E2）和睾酮（T）对心肌细胞肥大影响的逻辑系统生物学模型。通过整合27项体内和体外实验数据，研究建立了包含29个节点和49条反应的复杂网络，其中节点涵盖多种生物分子（如蛋白质、激酶、转录因子等），反应则通过AND/OR逻辑门和归一化Hill函数模拟信号传导机制。模型验证显示，其预测结果与现有文献数据高度吻合（定性验证匹配率达82%），并通过三项独立实验验证（包括体外AngII和ET-1刺激实验，以及体内机械应变和高血压模型）。

研究揭示了性别激素对心脏肥大的双重调节作用：E2通过抑制ERK1/2、PI3K/Akt等通路发挥抗肥大效应，而T则通过增强AngII和机械应变引发的ERK1/2活化及钙调蛋白激酶（CaN）信号传导促进肥大。值得注意的是，模型预测睾酮的促肥大作用强度超过雌激素的拮抗效应，这一发现与青春期心脏大小性别差异及绝经后女性肥大风险上升的临床观察一致。

在年龄和性别差异分析方面，研究构建了四组激素浓度模型（绝经前女性、绝经后女性、年轻男性、老年男性），发现睾酮水平下降（如老年男性）会削弱AngII和机械应变引发的肥大效应，而E2浓度降低（如绝经后女性）则使心脏对上述刺激更敏感。敏感性分析表明，钙调磷酸酶（CaP）和AMPK相关激酶在多组模型中表现出关键调控作用，提示钙信号通路和能量代谢平衡可能是性别差异的核心机制。

模型创新性地将性激素与经典肥大刺激因素（机械应变、AngII、ET-1）整合至统一框架，首次量化分析了E2/T比值对肥大信号转导的动态影响。通过耦合逻辑建模与多组学数据（如转录组差异），研究揭示了雌激素通过调节GSK3β和eNOS活性影响肥大抑制的分子机制，而睾酮则通过放大ERK1/2信号增强肥大反应。这种双向调控机制解释了为何同年龄段的女性（高E2/T比值）心脏肥大发生率显著低于男性，而绝经后女性因E2下降导致保护性作用减弱。

在临床转化方面，研究为性别特异性药物开发提供了新思路。例如，抗肥大药物（如β受体阻滞剂）在男性患者中可能需要更高剂量以克服睾酮的促肥大效应，而在绝经后女性中则可能因E2保护作用过强而降低疗效。此外，模型预测的激素-机械信号交互作用，为心脏康复训练的性别差异设计提供了理论依据。

研究局限性包括：1）未纳入孕激素等其它性激素；2）参数校准依赖假设性Hill函数（EC50=0.5，n=1.4）；3）输出节点（细胞面积）简化可能影响动态模拟精度。未来研究可扩展模型至心脏收缩功能评估，并整合单细胞转录组数据以揭示更精细的性别差异。

该模型为心血管疾病性别特异性治疗提供了新的工具，特别是在预测激素替代疗法（HRT）和跨性别激素治疗（GAHT）的心脏风险方面具有重要价值。例如，绝经后女性使用E2补充剂时，需结合T水平监测以避免过度激活保护性通路。研究还指出，随着临床试验数据的积累（尤其是纳入更多性别变量），模型参数可通过反向计算不断优化，从而提升临床预测精度。