综述：心脏淀粉样变性：临床与病理学综述

《Diagnostic Histopathology》：Cardiac amyloidosis: a clinical and pathological review

心脏淀粉样病是由错误折叠蛋白沉积引发的器官功能障碍性疾病，主要类型为AL型和ATTR型。近年来，质谱技术等诊断手段显著提升，治疗策略转向靶向蛋白生成或清除。该综述系统阐述其病理机制、临床表现、诊断技术（包括光镜、电镜及蛋白组学）及个体化治疗方案，强调精准分型对治疗选择的重要性。

　　

约瑟夫·J·马莱谢夫斯基（Joseph J. Maleszewski）

约瑟夫·J·马莱谢夫斯基医学博士，实验室医学与病理学教授，同时也是医学院与科学学院的医学教授。担任梅奥诊所（位于美国明尼苏达州罗切斯特市）实验室医学与病理学部门、心血管医学部门以及医学基因组学部门的顾问。无利益冲突声明。

摘要

淀粉样变性是一类广泛的疾病，其共同特征是错误折叠的细胞外蛋白质在体内沉积，从而导致器官功能障碍。虽然过去被认为是一种罕见疾病，但如今在老年人群中发现的病例越来越多，并且这种疾病的发病率和死亡率相当高，常常通过心力衰竭体现出来。由于筛查技术的显著改进以及高度特异性的蛋白质组学方法的发展，我们对这种疾病的理解在过去十年中取得了巨大进步。这些进步伴随着一系列革命性的治疗策略，这些策略有可能改变心力衰竭患者的预后。本文概述了与心脏淀粉样变性相关的主要临床问题，并旨在向读者介绍当前针对这些患者的诊断和治疗方法。

章节摘要

定义与发病机制

淀粉样变性这一术语泛指一类以细胞外错误折叠蛋白质（淀粉样蛋白）沉积为特征的疾病。淀粉样物质主要由β-折叠结构的蛋白质纤维组成，还包括其他被称为“淀粉样特征蛋白”的成分，例如血清淀粉样蛋白（SAP）、簇蛋白（clusterin）、维特罗内克丁（vitronectin）、载脂蛋白AIV（apo-AIV）和载脂蛋白E（apo-E）¹。迄今为止，已有36种²人类蛋白质被确认具有淀粉样变性相关特性。

命名规范

根据前体蛋白质对淀粉样蛋白进行分类是公认的标准。在指定淀粉样蛋白类型时，使用“类型”（type）而非“亚型”（sub-type），因为前体蛋白质的鉴定本身并不依赖于其他因素，仅与疾病类型本身相关。淀粉样蛋白类型的命名规范由国际淀粉样变性学会（International Society of Amyloidosis, ISA）制定，并定期进行更新²。通常，通过在前缀中添加相应的蛋白质名称来表示其淀粉样形式。

心脏淀粉样变性的类型

心脏淀粉样变性可由多种获得性或遗传性因素引起。如前所述，目前已发现12种类型的淀粉样蛋白会累及心脏；其中只有AANF型（Amyloid-related Cardiomyopathy with fibril deposition）是仅发生在心脏中的类型。在这12种类型中，AL型（Light-chain amyloidosis）和ATTR型（Amyloid-related Cardiomyopathy with transverse fibrillar deposition）占临床病例的95%以上。

历史上，AL型心脏淀粉样变性被认为是最常见的类型。

临床与影像学特征

无论哪种类型的淀粉样蛋白影响心脏，患者临床表现均有共性：活动时出现呼吸困难（shortness of breath and dyspnea）以及外周水肿。这些症状是由于异常蛋白质干扰心肌舒张和心腔充盈所导致的血流动力学障碍。这种舒张功能障碍还可能导致心房扩张和心房颤动的发生。

光学显微镜观察与染色

在常规苏木精-伊红（hematoxylin-eosin）染色下，淀粉样蛋白表现为均匀的嗜酸性间质物质（图2）。虽然淀粉样蛋白与其他细胞外蛋白质（如胶原蛋白）在位置上相似，但它通常具有独特的“裂纹”结构，并不具备胶原蛋白的纤维状特征。由于其β-折叠结构，淀粉样蛋白能与偶氮染料刚果红（Congo red）结合，在偏振光下显示双折射现象（图3a,b）。

超微结构

淀粉样蛋白由两条电子密度较高的纤维聚集而成，形成直径7.5–10纳米的非分支纤维（图4）。这种非分支特性有助于将其与大小相似的细胞外纤维（如胶原蛋白）区分开来。透射电子显微镜（TEM）可以观察到纤维的存在，但无法显示诊断淀粉样变性所必需的β-折叠结构。冷冻电子显微镜（cryo-electron microscopy）等先进技术能更清晰地展示这一结构。

蛋白质组学

随着串联质谱技术（tandem mass spectrometry）在组织淀粉样蛋白鉴定中的广泛应用，人们对淀粉样蛋白组的兴趣日益增加，这不仅有助于理解其发病机制，也为治疗提供了新的方向。淀粉样蛋白组包括形成淀粉样纤维的蛋白质、特征性蛋白以及特定于淀粉样变性的其他蛋白质。尽管不同类型的淀粉样蛋白涉及的蛋白质有所不同，但仍存在某些共性模式。在心脏淀粉样变性中，相关蛋白质主要包括基质相关成分。

大体特征

淀粉样蛋白可沉积在心脏的任何部位，包括心肌、血管、心内膜和心包。它可能累及所有心腔及主要心脏瓣膜。当沉积在心肌间质中时，会增厚心肌壁并使其变得坚硬。心内膜沉积物会使心脏内表面呈现颗粒状或露珠状外观（可能包括瓣膜表面，图5）。心包受累时也会出现相应变化。

组织学特征

心脏淀粉样变性的组织学表现包括在心肌间质、血管、心内膜或心外膜中的沉积（图7）。淀粉样蛋白可单独沉积在心肌细胞周围（称为“细胞周围”沉积），形成大块无定形沉积物（称为“结节性”沉积），或两者同时存在（图8）。沉积通常呈斑片状，主要发生在心内膜下层和中层心肌，而非心外膜下层。

淀粉样蛋白类型鉴定策略

准确鉴定淀粉样蛋白类型对于制定合适的治疗方案至关重要。鉴定方法包括直接和间接评估。对于AL型淀粉样变性，通常通过血清或尿液蛋白电泳（SPEP或UPEP）或血清游离轻链（FLC）来检测循环中的轻链。这些间接方法在诊断方面具有较高的准确性。

治疗

心脏淀粉样变性的治疗通常包括两方面：减少淀粉样蛋白沉积以及处理其引起的继发性并发症，如心脏的电生理和机械性问题。治疗措施可能包括使用利尿剂改善心脏泵血功能、缓解心力衰竭症状，以及使用抗心律失常药物。减少淀粉样蛋白负担的治疗需针对其根本原因——即产生淀粉样蛋白的蛋白质或相关疾病。

结语

心脏淀粉样变性是一种日益受到重视的疾病，具有较高的发病率和死亡率。随着新一代治疗方法的出现，这些患者的临床表现日益多样化，医生必须熟悉这些疾病的各种表现并定期考虑其诊断。由于治疗方案需根据具体的淀粉样蛋白类型制定，因此准确鉴定淀粉样蛋白类型至关重要。