《Drug Discovery Today》：Structural biology of plant-derived antibacterials: Opportunities for rational lead optimization
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植物来源抗菌化合物在抗多重耐药菌（AMR）中的应用及结构生物学指导的药物优化：本文通过解析细菌靶点与植物天然产物的复合晶体结构，揭示其作用机制，并探讨SAR、AI及化学合成在提升抗菌活性中的协同作用。当前挑战包括化合物分离效率低、结构复杂性及毒性问题，而结构生物学与计算方法的整合为理性药物优化提供了新路径。
阿努帕姆·帕特拉（Anupam Patra）| 加杰拉杰·辛格·库什瓦哈（Gajraj Singh Kushwaha）
国际遗传工程与生物技术中心（ICGEB）转录调控小组，印度新德里阿鲁纳·阿萨夫·阿里路（Aruna Asaf Ali Marg），邮编110067
摘要
结构生物学已被证明是早期药物发现的关键工具，尤其是在先导化合物优化阶段。结构-活性关系研究方法使得从植物中提取的天然产物成功改造为获批准的治疗药物。尽管许多植物化学物质具有显著的抗菌潜力，但真正进入临床开发的植物源抗菌药物仍然有限。本文重点介绍了几个案例研究，这些研究揭示了植物源天然产物与细菌靶标复合物的晶体结构及其结合模式和作用机制。同时，我们也讨论了药物化学家在开发抗菌药物过程中面临的挑战与机遇。
引言
抗菌素耐药性（AMR）危机的加剧对全球健康构成了严重威胁，导致发病率和死亡率显著上升。1 具体而言，细菌病原体的抗生素耐药性问题已成为一个关键的全球性健康问题，因为许多病原体正在逐渐对多种抗生素产生耐药性。这种多重耐药性的产生涉及多种复杂的进化机制，使病原体能够存活于常规治疗方法之外，从而大大限制了现有治疗手段的有效性。对于药物发现领域的专业人士来说，这迫切需要开发出能够对抗耐药性细菌感染的新类型抗菌药物。2 植物界拥有丰富的生物活性化合物资源，这些化合物具有优异的抗菌潜力。[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9]通过与微生物世界的共同进化，植物发展出了复杂的生化防御系统，产生了多种次级代谢产物（即植物化学物质），这些物质能够抵御微生物的侵袭。[10],[11],[12] 这些天然化合物，包括萜类、酚类和生物碱，赋予了植物显著的化学多样性，使其成为新型抗菌候选物的宝贵来源。[4],[5] 例如，洋葱、浆果、苹果和红葡萄中含有的槲皮素具有广谱抗菌活性；姜黄素则能够抑制多种细菌病原体的生长。
然而，尽管潜力巨大，但基于植物来源的临床批准抗菌药物仍然很少，主要原因是药物开发过程中的转化挑战。[13],[14] 一个关键瓶颈在于将具有活性的化合物转化为先导分子。[14],[15] 结构生物学可以在克服这一挑战中发挥重要作用，尤其是在先导化合物优化过程中通过结构-活性关系（SAR）研究。[15],[16],[17],[18],[19],[20] 基于结构的先导化合物优化通常依赖于X射线晶体学提供的实验数据，这些数据能够揭示受体与配体之间的原子级相互作用。[21] 这些信息为立体化学研究提供了基础，并有助于合理设计配体修饰方案。此外，包括人工智能（AI）和机器学习（ML）在内的计算方法的最新进展，利用实验结构数据改进了对接算法和预测模型。[22],[23],[24] 这种实验与计算方法的结合为药物化学家提供了强大的工具，促进了基于SAR的先导化合物优化，从而加速了植物源抗菌药物的发现过程。
章节摘录
植物源抗菌药物的挑战
从最初的植物源化合物向可行的先导分子转化过程中存在诸多挑战，包括化合物分离困难、结构复杂性、可扩展性有限、潜在毒性以及作用机制多样等问题。[24],[25],[26],[27],[28],[29]
活性成分的浓度和产量会因植物种类和环境因素而大相径庭；例如，总酚类和生物碱含量的变化幅度可达5到10倍。SAR中的结构生物学
有多种生化和分子药理学实验方法用于研究抑制剂或药物的作用机制。然而，SAR方法能够提供关于作用机制的详细理解，尤其是抑制剂与靶标之间的分子相互作用。[19],[20] 例如，FabI–三氯生晶体结构（蛋白质数据库PDB 1QSG，1.7 ?）揭示了NAD+–三氯生复合物的紧密堆积形式，解释了其亚纳米摩尔级的抑制效果。
外排泵转运调节因子TtgR
外排泵将有害化学物质转运到外部环境中是细菌病原体的生存机制之一。然而，外排泵的活性是革兰氏阴性细菌多重耐药性的主要原因。TtgABC外排泵的基因表达受到多重耐药性结合蛋白TtgR的调控（图1）。[38] TtgR在无配体结合状态和配体结合状态下的晶体结构（PDB ID：2UXH、2UXI和2UXU）揭示了其分子结构。羟基酰基载体蛋白脱水酶
羟基酰基载体蛋白脱水酶（FabZ）是细菌脂肪酸合成（FAS）II途径中的关键酶，负责催化(3R)-羟基酰基-ACP转化为反-2-烯酰-ACP的反应。在结构上，HpFabZ以六聚体形式存在，每个单体由两个二聚体组成，每个二聚体采用热狗折叠结构。[41] 两个L形疏水底物通道（B和C）位于二聚体界面之间，相距约20 ?，并由一个灵活的Tyr100残基“守护”着。通过化学合成优化先导化合物的机遇
对植物源天然产物进行全合成或半合成可以实现结构修饰和活性优化。以蒽醌类化合物埃莫丁（Polygonum cuspidatum中含有的成分）为例，研究表明其具有抑制细菌病原体的作用。[43],[44] 通过半合成对埃莫丁的烷基唑衍生物进行改造后，其最小抑菌浓度（MIC）达到了4–16 μg/ml，其效力是临床使用的氯霉素（S. aureus中为4 μg/ml）的两倍。AI在抗菌药物发现中的应用
AI和ML的最新进展显著提升了抗菌药物发现中的SAR方法，实现了化合物活性的高通量预测和先导化合物的快速筛选。[48],[49] 在一个特别成功的案例中，一个基于约2300个标注明确的分子的深度神经网络被用于筛选ZINC15库中的1亿多种化合物。该模型筛选出了23个高评分候选物，其中8个表现出可测量的抗菌活性。结论性意见
植物源抗菌化合物的丰富化学多样性为应对日益严重的抗菌素耐药性危机提供了巨大机遇。尽管已经发现了数百种具有强抗菌活性的候选分子，但详细的SAR数据仍然匮乏，这成为系统性先导化合物优化的重大障碍。全面的SAR研究可以通过化学修饰和半合成方法指导合理的结构优化。CRediT作者贡献声明
阿努帕姆·帕特拉（Anupam Patra）： 负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化及方法论设计。加杰拉杰·辛格·库什瓦哈（Gajraj Singh Kushwaha）： 负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、正式数据分析及概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
