P-gp/BCRP外排转运蛋白及肠道代谢过程限制了替加环素的体内暴露量：艾拉克拉定（elacridar）和伏立康唑（voriconazole）对小鼠的影响

《Drug Metabolism and Disposition》：P-gp/BCRP efflux and intestinal metabolism limit tigecycline exposure: effects of elacridar and voriconazole in mice

本研究探讨P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）对多西环素（TIG）药代动力学的影响。通过口服/腹腔注射TIG并联合抑制剂elacridar（ELA）和voriconazole（VORI），发现ELA显著提高TIG的血浆和脑部暴露量，而VORI仅在口服时短暂提升血浆浓度。结论指出抑制转运蛋白可能增强TIG疗效，并提示肠道代谢限制口服吸收。

　　

胡贝尔特·齐奥尔科夫斯基（Hubert Zió?kowski）

波兰奥尔什丁瓦尔米亚-马祖里大学（University of Warmia and Mazury）兽医学院药理学与毒理学系，地址：Oczapowskiego 13，10-718奥尔什丁

摘要

目的

替加环素（Tigecycline，TIG）的口服生物利用度较低，且难以进入大脑。由于能够排出四环素的细菌外排泵与哺乳动物的P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）具有同源性，我们研究了这些转运蛋白以及TIG的代谢过程是否会影响小鼠体内TIG的药代动力学。

方法

BALB/c小鼠和野生型小鼠分别接受单剂量的TIG（10 mg/kg），通过腹腔注射（IP）或口服（PO）给药；同时也可以联合使用选择性P-gp/BCRP抑制剂艾拉西达（Elacridar，ELA，100 mg/kg PO）和/或代谢抑制剂伏立康唑（Voriconazole，VORI，40 mg/kg IP或PO）。其中一组小鼠还接受了双倍剂量的TIG腹腔注射（20 mg/kg）。血浆和脑组织中的TIG浓度通过UPLC–MS/MS技术进行测定。AUC和C_max的差异通过贝叶斯层次模型进行分析。

结果

在两种小鼠品系中，艾拉西达与TIG联合给药（ELA-PO）显著增加了TIG的血浆AUC_tlast（超过1.8倍，95%可信下限[LCL]超过1.6倍）和C_max（超过1.8倍，LCL超过1.2倍）。双倍剂量TIG腹腔注射时，这种效果更为明显。艾拉西达与TIG联合给药（ELA-PO）在两种品系中均显著提高了血浆AUC_tlast（超过1.8倍，LCL超过1.6倍），但C_max的增加幅度较小（LCL约为1倍）。短暂联合使用伏立康唑（VORI，0.25–0.5小时）也会提升血浆中的TIG浓度，其中艾拉西达与伏立康唑联合给药（VORI-PO）的效果优于艾拉西达单独给药（VORI-IP）。

结论

艾拉西达的口服给药显著增加了TIG的全身暴露量，表明P-gp/BCRP外排泵限制了TIG的胃肠道吸收并促进了其全身清除。伏立康唑的研究结果表明，肠道代谢进一步限制了TIG的口服吸收。因此，抑制这些外排泵可能是改善替加环素治疗效果的有效策略。

部分内容摘录

1. 引言

在药物的吸收和分布过程中，它们需要穿越各种生物屏障，这一过程受多种因素影响，但目前对这些因素的理解尚不完全。例如，四环素跨细胞质膜的转运主要依赖于扩散速率等化学机制，而这些机制又受到四环素的pH值、脂溶性以及浓度依赖性螯合反应的影响。关于四环素跨膜转运的许多知识仍待进一步探索。

2.1. 化学物质和试剂

替加环素（TIG）水合物购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。作为TIG的内标（IS），TIG-d9购自Toronto Research Chemicals（加拿大安大略省北约克）。艾拉西达（ELA）由Cayman Chemicals（美国密歇根州阿伯市）提供。用于色谱分析的试剂包括1,2-二氯乙烷、乙腈、甲酸、磷酸、甲醇和水，同样来自Sigma-Aldrich。伏立康唑（VORI，浓度为40 mg/mL，以静脉注射悬浮液粉末形式提供）也用于实验。

3.1. 艾拉西达与TIG联合给药显著提高了血浆中的AUC_tlast和C_max

在BALB/c小鼠和野生型小鼠中，艾拉西达与TIG联合给药（ELA-PO）组的血浆AUC_tlast显著高于TIG单独给药（TIG-IP）组（估计比值超过1.8倍；95%置信区间下限超过1.6倍，见表1和补充表4-5）。C_max也有所升高。其中，BALB/c小鼠组的差异更为显著（约2.3倍；95%置信区间下限约1.8倍），而野生型小鼠组的差异为约1.5倍（95%置信区间下限约1.5倍）。

4. 讨论

本研究结果表明，艾拉西达与TIG联合给药（无论是腹腔注射还是口服）均可提高小鼠血浆中的AUC_tlast和C_max。此外，艾拉西达与TIG联合给药还能增加TIG在大脑中的暴露量。同时，伏立康唑（VORI）在TIG给药后30分钟内也能提升血浆中的TIG浓度。 据我们所知，这是首次研究艾拉西达（一种选择性抑制剂）对四环素药代动力学的影响。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性

本文未包含在本研究期间生成或分析的数据集。每只小鼠在各采样时间的浓度数据详见补充材料。

作者贡献声明

胡贝尔特·齐奥尔科夫斯基（Hubert Zió?kowski）：研究概念的提出、方法设计、数据分析、数据整理、初稿撰写、修订与编辑以及整体指导。

伦理审批

本研究已获得奥尔什丁当地伦理委员会的批准（伦理委员会批准编号：80/2022）。

未引用的参考文献

（此处未列出具体参考文献编号）