粪菌移植联合维多珠单抗诱导溃疡性结肠炎缓解：一项开放标签试点研究的安全性、可行性与微生物组分析

《Inflammatory Bowel Diseases》：Combination Therapy With Fecal Microbiota Transplantation and Vedolizumab for Induction of Remission in Ulcerative Colitis: An Open-Label Pilot Study

本研究针对既往高级疗法失败的溃疡性结肠炎（UC）患者，开展了一项维多珠单抗联合粪菌移植（FMT）的开放标签试点研究。结果显示联合疗法未出现不良事件，2/7患者获得临床缓解（Mayo评分≤3），且肠道微生物α多样性提升。该研究为难治性UC的协同疗法提供了安全性证据和微生物调控新思路。

　　

当我们谈论溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）时，实际上是在讨论一场发生在肠道内的"免疫风暴"。这种慢性炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）让患者持续遭受腹痛、血便和急迫性排便的困扰。传统治疗策略主要聚焦于抑制异常的免疫反应，然而对于已经尝试过多种生物制剂仍无法缓解的难治性患者，医疗界迫切需要新的治疗思路。

近年来，科学家们将目光投向了人体内另一个复杂的生态系统——肠道微生物组。研究表明，UC患者的肠道微生物组成与健康人群存在显著差异，这种"菌群失调"可能正是触发异常免疫反应的关键因素。虽然单纯的益生菌或抗生素干预效果有限，但粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）作为一种能够整体重塑肠道菌群的治疗方式，在多项随机对照试验中显示出诱导UC缓解的潜力。与此同时，维多珠单抗（Vedolizumab）作为一种肠道选择性抗整合素疗法，通过阻断淋巴细胞向肠道组织的迁移而发挥治疗作用。那么，将这两种作用机制迥异的疗法联合使用，是否会产生"1+1>2"的协同效应？特别是对于已经历多次治疗失败的患者，这种组合能否成为新的希望？

为了回答这一问题，由McMaster大学Neeraj Narula教授领衔的研究团队在《Inflammatory Bowel Diseases》期刊上发表了一项开创性研究。这项开放标签试点研究首次探索了FMT与维多珠单抗联合治疗中度至重度活动性UC的安全性、可行性和初步疗效。

研究人员采用单中心、前瞻性设计，招募了7名既往至少一种高级疗法治疗失败的活动性UC患者（基线Mayo评分≥5）。所有参与者接受为期6周的每周一次FMT灌肠治疗，同时按照标准方案使用维多珠单抗。研究使用的FMT产品来自埃德蒙顿FMT项目中的单一经过严格筛查的供体，通过标准化流程制备成冷冻保存的15cm3灌肠剂。主要终点是评估招募可行性和治疗完成率，探索性终点包括临床反应（定义为总Mayo评分≤4且较基线下降≥2分，内镜子分≤1）、不良事件和粪便微生物分析。

技术方法上，研究采用临床评估（包括柔性乙状结肠镜检查和Mayo评分）结合微生物组分析（DNA提取、16S rRNA测序、操作分类单元聚类和多样性分析）的综合策略，使用R语言进行生物信息学分析。

研究结果

临床疗效

所有7名参与者均完成了6周FMT治疗，未报告任何治疗相关不良事件。2名患者（28.6%）达到临床反应标准，总Mayo评分均为3分，且均实现内镜缓解（内镜Mayo评分=0）。值得注意的是，这两名应答者此前仅暴露过一种高级疗法，且基线炎症标志物水平较低。其中一名应答者（病例2）在首次FMT和维多珠单抗输注后一周内即观察到直肠出血消失和排便频率正常化，而另一名应答者（病例1）虽在整个研究期间患者报告的直肠出血或排便频率无改善，但仍达到内镜缓解。

微生物组分析

排除一名未提供粪便样本的参与者后，对6名患者进行了微生物组分析。结果显示两名临床应答者在研究结束时均表现出α多样性（Shannon和Simpson指数）的增加，而4名无应答者中仅有2人出现类似变化。

β多样性分析显示，样本主要按病例个体和应答状态聚类，而非按时间点聚类。通过UpSet图分析供体与受体间操作分类单元（OTU）的共享情况，发现仅有9个OTU从供体成功转移到至少一名受体，且这些OTU不存在于任何基线样本中。然而，没有发现任何OTU是仅由供体转移到应答者的。

讨论与结论

这项试点研究首次证实了FMT与维多珠单抗联合治疗活动性UC的安全性，两种疗法联合使用未导致任何不良事件。尽管因招募困难（可能与UC治疗格局变化有关）导致样本量较小，但观察到的28.6%的临床缓解率仍为这种联合疗法提供了初步证据。

微生物组分析结果提示，临床应答与肠道菌群α多样性的改善相关，且应答者的微生物组成呈现相似特征，支持了"受体微生物组特征影响FMT应答"的理论。然而，仅有少量OTU成功从供体转移到受体，且未发现特异性转移到应答者的OTU，表明微生物移植效果可能受多种因素影响，包括供体-受体匹配度、检测方法的灵敏度等。

研究存在若干局限性：样本量小、单供体设计可能限制疗效、无法提供菌株水平信息等。未来研究需要设立对照组（单用维多珠单抗或FMT）、采用多供体策略，并结合更精细的微生物分析方法，以明确联合治疗的真正价值和作用机制。

这项研究的意义在于为难治性UC的治疗开辟了新思路：针对免疫系统和微生物组的双重调节可能产生协同效应。随着微生物疗法从粗犷的FMT向精准的菌群组合发展，未来有望鉴定出能与特定免疫调节机制产生协同作用的菌株，为UC患者提供更安全、有效的个性化治疗方案。