基于西替利单抗的诱导疗法在潜在可切除的III期非小细胞肺癌中的疗效与安全性（LungMate-009）：一项开放标签、二期临床试验

本研究评估了sintilimab基因诱导治疗在Ⅲ期可切除非小细胞肺癌中的安全性和可行性，根据PD-L1表达水平分为单药或联合化疗组，结果显示82%患者部分缓解，66%术后重大病理反应，等离子细胞标志物预测响应，AKR1C基因家族与耐药相关。

　　
### 研究解读：Sintilimab诱导治疗在潜在可切除III期非小细胞肺癌中的疗效与安全性分析

#### 研究背景与意义
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%-85%，其中仅有30%的患者初始诊断时符合手术可切除标准。III期NSCLC患者虽可通过手术切除，但术后复发风险高达60%-80%。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗的术前诱导疗法（neoadjuvant chemoimmunotherapy）在可切除NSCLC中显示出显著病理应答和生存获益，但针对III期潜在可切除患者的疗效仍存争议。该研究旨在验证国产PD-1抑制剂Sintilimab单药或联合化疗用于术前诱导的可行性和有效性，并探索生物标志物。

#### 研究设计与方法
研究为单中心、开放标签、II期临床试验（NCT04728724），纳入2022年11月至2023年9月间的97例符合标准的患者。根据PD-L1表达水平（≥50%或<50%）分为两组：高表达组接受Sintilimab单药治疗（200mg，每3周一次），低表达或未知组联合化疗（Sintilimab+顺铂/卡铂为基础的化疗方案）。主要终点为病理完全缓解率（MPR），次要终点包括手术可行性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。

#### 关键研究结果
1. **疗效与手术可行性**
- 97例患者中，82%达到影像学部分缓解（PR），所有PR患者均完成4个周期治疗。
- 60%患者成功接受手术（R0切除），其中66%实现MPR（肿瘤残留细胞≤10%），23%达到病理完全缓解（pCR）。
- 手术患者24月PFS达90%，OS为97%，显著优于未手术组（PFS HR=0.22，OS HR=0.15，均p<0.05）。

2. **安全性评估**
- 41%患者出现≥3级治疗相关不良反应（TRAEs），以中性粒细胞减少（36%）和白细胞减少（19%）为主。
- 无治疗相关死亡，15%患者因严重不良反应（如Ⅲ级中性粒细胞减少）需调整剂量或暂停治疗。

3. **生物标志物发现**
- **血浆细胞签名**：基线血浆细胞比例与MPR显著相关（AUC=0.70）。在独立队列（OAK、POPLAR）中验证，高血浆细胞评分患者OS和PFS均显著延长。
- **AKR1C家族基因**：非MPR组基线样本中AKR1C基因表达显著升高（p<0.05），且与免疫治疗抵抗相关。机制上，AKR1C基因可能通过调控雌激素代谢影响免疫应答。

#### 创新性发现与临床启示
1. **免疫治疗与手术协同效应**
该研究证实，Sintilimab单药或联合化疗可显著改善III期NSCLC的病理应答（MPR达66%），并为潜在不可切除患者提供转化为可切除状态的机会。术后24月PFS达90%，OS达97%，与既往新辅助化疗研究（如LungMate-001）结果一致，但免疫单药组（MPR 77%）显示与联合化疗相当的趋势。

2. **预测性生物标志物**
- **血浆细胞浸润**：作为新型生物标志物，其预测效能优于传统PD-L1表达水平。研究开发的13基因血浆细胞签名在基线即可预测MPR（AUC=0.70），且在独立队列中验证了泛癌种适用性。
- **代谢相关基因（AKR1C家族）**：发现其与免疫治疗抵抗存在强关联，提示未来可通过抑制AKR1C通路增强疗效。

3. **安全性管理优化**
研究显示，Sintilimab单药治疗的中性粒细胞减少发生率（36%）与联合化疗方案（如KEYNOTE-671）相当，但未出现严重免疫相关不良反应（irAEs），提示剂量调整策略可能降低毒性风险。

#### 研究局限性及未来方向
1. **样本量与中心限制**
研究为单中心II期试验，纳入患者均为 Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）0-1级，可能影响结果普适性。需通过多中心大样本研究（如III期试验）验证。

2. **随访时间不足**
研究截止时间为2025年9月，中位随访31个月，长期生存获益尚需更长时间验证。建议后续研究延长随访至5年以上。

3. **生物标志物验证需求**
潜血浆细胞签名和AKR1C家族基因仅在现有队列中验证，需在更大规模、多癌种队列中确认其预测价值。此外，代谢通路（如AKR1C→17β-estradiol）与免疫抑制的分子机制仍需深入解析。

4. **治疗策略优化空间**
约40%患者未达到MPR，提示需进一步分层治疗。例如，对AKR1C高表达患者可探索联合靶向药物（如AKR1C抑制剂）或调整免疫治疗方案。

#### 结论
该研究首次系统验证了Sintilimab单药或联合化疗用于潜在可切除III期NSCLC的可行性，并发现血浆细胞浸润和AKR1C代谢通路为关键生物标志物。其临床意义在于：
- 为不可切除III期患者提供手术机会，改善生存结局；
- 开发血浆细胞签名（基线即可检测）和AKR1C基因检测，指导精准分层治疗；
- 提示代谢异常可能通过雌激素信号通路介导免疫治疗抵抗，为联合靶向治疗提供新思路。

未来需开展多中心随机对照试验（如对比新辅助化疗vs.免疫单药），并建立基于生物标志物的个体化治疗模型，以进一步推动该领域发展。