《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Utilizing the dynamic gastrointestinal model (DGM) to evaluate the gastric integrity of Capsugel? Enprotect? capsules in fasted and fed states
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本研究通过动态胃肠道模型（DGM）模拟空腹、轻食和FDA高脂餐条件下Capsugel? Enprotect?咖啡因胶囊的胃内稳定性，发现胶囊在所有条件下均保持完整，仅在进入肠道后释放内容物，验证了DGM预测肠溶制剂性能的可靠性。
马蒂亚斯·曼内·克诺普（Matthias Manne Knopp）|文森特·雅宁（Vincent Jannin）|瓦内萨·冈萨雷斯（Vanessa Gonzalez）|阿内特·穆勒茨（Anette Müllertz）
Bioneer A/S，药学部门，DK-2100 哥本哈根，丹麦
摘要
本研究旨在评估动态胃肠道模型（Dynamic Gastrointestinal Model，DGM）是否能够在生理相关的空腹和进食条件下模拟Capsugel? Enprotect?胶囊的胃耐受性行为。Enprotect?胶囊内填充了咖啡因粉末混合物，并在三种条件下进行了测试：空腹状态、轻量餐食（约500千卡）以及美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的高脂餐食（约900千卡）。结果显示，在所有条件下，胶囊在胃中保持完整，仅在进入肠道后释放其内容物。溶解度和药代动力学预测结果与已发表的空腹状态和轻量餐食的临床数据高度吻合。FDA推荐的高脂餐食导致的胃内停留时间延长和pH值升高并未影响胶囊的完整性，这可能是由于胶囊在消化物表面形成“酸池”以及胶囊自身的浮力作用共同作用的结果。这些发现证实了Enprotect?胶囊的可靠性，并展示了DGM在预测口服剂型在生理相关胃肠道条件下的行为和性能方面的实用性。
引言
尽管肠溶胶囊具有诸多潜在优势，如防止胃酸降解、减少局部胃肠道副作用以及提高酸敏感或刺激性化合物的生物利用度，但现有文献中关于其胃耐受性和临床有效性的数据仍然有限。大多数支持肠溶胶囊性能的证据来自传统的体外溶解试验[1]。虽然这些试验具有标准化和可重复性，但它们通常依赖于静态条件，无法充分模拟人体胃肠道（GI）的复杂动态环境。尤其是在进食状态下，餐食成分、胃动力、pH值波动、酶活性和胃排空等因素都会显著影响剂型的行为[2,3]。
为了解决这些局限性，需要更接近人体胃肠道生理特性的先进体外模型。动态胃肠道模型（DGM）便是其中之一。DGM能够模拟胃部的物理和生化条件，包括蠕动和胃剪切力、胃分泌物、酶促消化、pH值梯度以及胃排空动力学[4]。在最近的一项研究中，克诺普等人[5]证明了DGM能够预测多种市售口服药物产品（如西尼拉嗪、双氯芬酸和对乙酰氨基酚）的血浆浓度曲线及食物效应，这些药物表现出不同的食物效应。除了作为预测速释剂型性能的强大工具外，DGM还能模拟胃肠道环境中的流体动力学和成分变化[4]，因此也适用于研究需要精确控制释放时间的肠溶剂型。在现有的肠溶胶囊技术中，Capsugel? Enprotect?胶囊已被证明具有长达2小时的耐酸性能。Enprotect?胶囊为双层结构，内层由羟丙基甲基纤维素（HPMC）制成，外层由HPMC-醋酸琥珀酸酯（HPMC-AS）组成[6]。
先前的临床研究表明，通过唾液中的咖啡因检测和磁共振成像（MRI）技术，无论是在空腹状态还是进食状态下，填充咖啡因的Enprotect?胶囊均表现出较强的胃耐受性和肠溶分解特性[6,7]。然而，进食状态下的研究使用的是酸性餐食（轻量餐食，约500千卡），这种餐食可能通过维持较低的胃pH值来有助于保护pH触发型肠溶胶囊的完整性[7]。尽管这些研究支持了胶囊在某些餐后条件下的稳定性，但它们并未涵盖餐后胃内容物的全部生理变化范围，特别是那些能够提高胃pH值并延长胃排空时间的餐食，例如美国食品药品监督管理局（FDA）推荐用于研究食物效应的高脂高热量餐食[8]。
因此，本研究的目的是评估DGM是否能够模拟已发表临床研究中观察到的空腹状态和进食（轻量餐食）下Enprotect?胶囊的行为，并预测摄入FDA推荐的高脂高热量餐食（约900千卡）后的性能，因为这种餐食会提高胃pH值并延长胃排空时间[3]。在这些条件下进行测试可以更严格地评估Enprotect?胶囊的胃耐受性，并评估其在更为不利、更具挑战性的胃环境中的表现。
材料
材料
Enprotect? 0号胶囊由Capsugel France SAS（法国科尔马）提供。咖啡因（无水）、氯化钠、氯化钾、冰醋酸、氯化钙、三氟乙酸、磷酸二氢钠、盐酸、氢氧化钠、猪胰腺提取的胃蛋白酶、猪胰腺提取的胰酶以及R Oryzae脂肪酶均由Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）提供。速溶SIF（模拟肠液）粉末购自Biorelevant（英国伦敦）。
胃排空和pH值曲线
DGM胃腔中的胃排空动力学情况如图1所示。在空腹状态下，给予240毫升自来水后，胃腔迅速排空，DGM的胃腔在30分钟内即被清空。这一观察结果与人类研究的数据一致，因为低粘度液体（如水）通常会因缺乏热量/营养成分而快速离开胃部[11]。
结论
本研究利用动态胃肠道模型（DGM）在模拟的空腹和进食状态下（采用两种不同的餐食组成：轻量餐食和FDA推荐的高脂餐食），评估了Capsugel? Enprotect?胶囊的胃耐受性。DGM中观察到的胶囊行为与临床研究中通过MRI观察到的胃内停留时间和胶囊分解起始时间高度吻合。此外，血浆浓度曲线也显示出……
CRediT作者贡献声明
马蒂亚斯·曼内·克诺普（Matthias Manne Knopp）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据整理、概念构思。文森特·雅宁（Vincent Jannin）：撰写 – 审稿与编辑、资源获取、资金筹措、概念构思。瓦内萨·冈萨雷斯（Vanessa Gonzalez）：撰写 – 审稿与编辑、项目管理、资金筹措、概念构思。阿内特·穆勒茨（Anette Müllertz）：撰写 – 审稿与编辑、监督工作、方法学设计、实验实施、概念构思。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益和个人关系：[M.M.K.和A.M.是Bioneer A/S的员工，该公司拥有DGM相关服务的独家经营权，可能会从该技术的普及中间接受益；V.G.和V.J.是Lonza Capsugel的员工，该公司生产了本研究中测试的Enprotect?胶囊。
