综述：利用硫化氢供体的靶向制剂推进治疗技术的发展

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Advancing Therapeutics with Targeted Formulations of Hydrogen Sulphide Donors

硫化氢（H?S）是维持细胞功能的重要生理分子，但其快速释放和毒性限制了临床应用。本文综述了H?S供体在心血管疾病、神经退行性疾病和炎症中的治疗潜力，分析了传统递送方法（如NaHS、硫代硫酸钠）的局限性，并探讨了聚合物纳米颗粒、水凝胶、电纺纤维等新型递送系统的释放机制、稳定性和靶向性。现有研究通过化学修饰、响应性触发（pH、酶、ROS）和载体设计（脂质体、PLGA纳米粒、固体脂质纳米粒）实现了H?S的缓释与精准递送，但仍面临稳定性、毒性代谢产物及临床转化挑战。

　　
硫化氢（H?S）作为重要的气体信号分子，在调节生理功能与病理过程中发挥关键作用。本文系统综述了H?S供体的递送策略及其在疾病治疗中的应用进展，重点探讨如何通过药物递送系统解决H?S的快速释放、靶向性不足和生物利用度低等挑战。

### 一、H?S的生理与病理学意义
H?S由两种主要酶途径生成：一是心血管系统中CSE催化胱氨酸与同型半胱氨酸反应，二是中枢神经系统的CBS介导的脱硫反应。最新研究表明，H?S通过抗氧化、抗凋亡、促进血管生成等机制调控心肌缺血再灌注损伤、妊娠高血压综合征、神经退行性疾病等多种病理过程。例如，在心肌纤维化中，H?S通过抑制TGF-β/Smad信号通路减少胶原沉积；在妊娠高血压中，CSE活性下降导致H?S水平降低，引发胎盘血管内皮功能障碍。

### 二、H?S供体的递送困境
传统H?S递送方式存在显著缺陷：
1. **无机硫化物（如NaHS）**：虽能快速释放H?S，但存在"潮汐效应"（burst release），导致血药浓度剧烈波动，且难以实现组织特异性递送。
2. **天然产物（大蒜素、DADS）**：生物利用度低且释放不可控，需通过结构修饰改善。
3. **合成小分子（GYY4137、AP39）**：存在水溶性差、稳定性不足等问题，需依赖递送系统优化。

### 三、创新递送系统的技术路径
#### （一）聚合物载药系统
1. **PLGA纳米粒**：通过调控聚合物的乳酸与乙交酯比例（10%-20% w/v），可使NaHS的半衰期从280分钟延长至72小时，并实现心肌靶向递送。
2. **pH响应性水凝胶**：基于胶原蛋白或壳聚糖的智能水凝胶可在酸性微环境中（如炎症部位）触发释放，实验显示其H?S缓释效果较游离碱提高7倍。
3. **自组装肽纳米结构**：通过设计多肽自组装体系（如PHDCs），可精确控制释放动力学。纳米 coil结构比纳米棒更慢释放H?S，在心肌细胞保护实验中显示更高疗效。

#### （二）脂质体技术
1. **靶向脂质体**：结合透明质酸修饰的脂质体（粒径146±7 nm），在骨肉瘤模型中实现H?S供体（Sdox）的精准递送，肿瘤抑制率达82.3%。
2. **双响应系统**：开发同时响应pH和还原环境的脂质体，在心肌缺血模型中血药浓度维持时间延长至48小时。

#### （三）生物响应型递送
1. **酶触发释放**：通过N-乙酰半胱氨酸（NAC）负载的脂质体，在H?O?诱导的肝损伤模型中，其H?S缓释效果较游离NAC提高3倍。
2. **炎症微环境激活**：开发基于MMP-9的水凝胶系统，在椎间盘退行性疾病模型中，H?S释放速率与炎症因子降解曲线匹配度达0.87。

### 四、临床转化关键问题
1. **稳定性挑战**：现有H?S供体在生理pH下稳定性不足，需开发新型缓释载体。例如聚硫醚-PEG共聚物可在37℃下维持活性达72小时。
2. **靶向递送瓶颈**：通过配体修饰（如Hyaluronated脂质体）可将肿瘤靶向效率提升至普通制剂的5倍。
3. **安全阈值控制**：临床实验显示，H?S供体需维持100-300 μM的生理浓度窗口，过量（>500 μM）可能引发硫化氢中毒。
4. **检测技术革新**：新型荧光探针（如Rhodanese标记系统）可实现H?S在体实时监测，误差率<5%。

### 五、前沿技术突破
1. **逻辑门控释放系统**：开发双触发机制（如pH+还原环境），在心肌缺血模型中使H?S释放效率提升40%。
2. **仿生纳米载体**：模拟红细胞膜结构的脂质体，在血液循环中停留时间延长至12小时，药物分布均匀性提高。
3. **3D打印可穿戴装置**：利用导电水凝胶开发的背心式装置，可稳定释放H?S达72小时，对糖尿病周围神经病变模型显示85%症状缓解率。

### 六、未来发展方向
1. **多模态递送系统**：整合pH响应、酶触发和光控技术，开发具有三重响应的H?S纳米载体。
2. **生物可降解材料**：探索壳聚糖/β-环糊精复合载体，在降解过程中同步释放H?S。
3. **智能递送网络**：构建H?S供体-微环境因子-受体联动的递送体系，如在动脉粥样硬化斑块中，通过SOD活性触发供体释放。

该研究证实，通过递送系统优化可使H?S在心血管疾病模型中的疗效提升2-3倍，同时将毒性反应发生率从35%降至8%。未来随着纳米技术、生物材料科学的进步，H?S供体系统有望在5年内进入临床前试验阶段，为心衰、动脉硬化、神经退行性疾病等提供新型治疗策略。