抗合成酶综合征与特发性炎性肌病中肌肉线粒体异常的特征及其病理意义

《Journal of Neuropathology & Experimental Neurology》：Muscle mitochondrial changes in antisynthetase syndrome and other idiopathic inflammatory myopathies

本研究针对特发性炎性肌病（IIMs）中线粒体功能障碍的病理机制尚不明确的问题，通过对比分析抗合成酶综合征（ASyS）、皮肌炎（DM）和包涵体肌炎（IBM）患者的肌肉活检样本，发现ASyS和IBM组存在更显著的线粒体超微结构异常（如类晶体包涵体PCI和杆状丝状包涵体RFI），且与核/质丝状包涵体（N-FI/C-FI）存在关联。结果提示线粒体损伤可能通过激活凋亡通路加剧肌无力，为靶向线粒体代谢的治疗策略提供了新依据。

　　

在神经肌肉疾病研究领域，线粒体作为细胞的"能量工厂"，其功能异常常与细胞退化、死亡及疾病进展密切相关。特发性炎性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathies, IIMs）是一组以肌肉无力、炎症细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，其中抗合成酶综合征（Antisynthetase Syndrome, ASyS）、皮肌炎（Dermatomyositis, DM）和包涵体肌炎（Inclusion Body Myositis, IBM）是重要亚型。尽管既往研究发现线粒体异常是IBM的典型病理特征之一，但在ASyS这类以坏死性肌病为主要表现的疾病中，线粒体改变的系统性研究仍属空白。尤其值得注意的是，ASyS患者血清肌酸激酶（Creatine Kinase, CK）水平显著升高，提示存在严重肌肉损伤，但这一现象是否与线粒体功能障碍直接关联尚未阐明。

为深入探究这一问题，由Alison Murphy博士和Jian-Qiang Lu博士领衔的研究团队在《Journal of Neuropathology & Experimental Neurology》发表了一项突破性研究。团队通过对43例IIMs患者（包括16例ASyS、16例DM和11例IBM）的肌肉活检样本进行组织学、组织化学和电子显微镜分析，首次系统揭示了ASyS中独特的线粒体病理改变。研究发现，ASyS和IBM患者不仅出现更频繁的线粒体形态异常（如超分支化、纳米管形成）和嵴结构改变（如同心圆状嵴），还特异性出现类晶体包涵体（Paracrystalline Inclusions, PCI）和杆状丝状包涵体（Rod-like Filamentous Inclusions, RFI）。尤其重要的是，电子显微镜在ASyS和IBM样本中观察到线粒体内丝状聚集体，其 filaments直径（9-18 nm）与核内丝状包涵体（Nuclear Filamentous Inclusions, N-FI）及胞质丝状包涵体（Cytoplasmic Filamentous Inclusions, C-FI）相近，提示这些异常结构可能来源于中间丝与肌动蛋白的共聚集，并通过干扰线粒体-细胞骨架连接加剧肌肉损伤。

关键技术方法包括：1）基于临床-血清-形态学分类标准筛选患者队列（样本来源为麦克马斯特大学医院2017-2024年数据库）；2）肌肉冰冻切片多染色组合分析（如MGT染色检测破碎红纤维RRFs，细胞色素C氧化酶COX染色检测阴性纤维）；3）透射电子显微镜（JEOL 1230/Hitachi 7800）超微结构观察，重点评估线粒体形态、包涵体类型及丝状结构直径。

组织病理学与组织化学特征

所有IIMs组均出现肌纤维坏死和炎症细胞浸润，但ASyS组表现为更显著的肌周区域坏死和结缔组织碎片化。COX阴性纤维在ASyS（31%）和IBM（46%）中检出率更高，而DM组仅6%阳性。破碎红纤维（RRFs）在ASyS和IBM中零星出现，但DM组完全缺失，提示ASyS与IBM共享更显著的线粒体功能损伤。

超微结构特征

电子显微镜观察显示，ASyS和IBM组线粒体异常改变显著多于DM组。类晶体包涵体（PCI）仅见于ASyS（6%）和IBM（27%）组，而杆状丝状包涵体（RFI）在ASyS（94%）和IBM（82%）中的出现频率显著高于DM（38%）。此外，ASyS和IBM组还频繁出现核内丝状包涵体（N-FI）和胞质丝状包涵体（C-FI），且RFI常与异常线粒体相邻或连接，其 filaments直径（9-18 nm）与N-FI（6-24 nm）及C-FI（9-15 nm）部分重叠，支持线粒体与细胞骨架异常互作的假说。

丝状包涵体的关联性

研究首次在ASyS和IBM中发现线粒体内丝状聚集体，其形成可能与核/质丝状包涵体存在病理关联。典型胞质小体（Cytoplasmic Bodies, CB）常与C-FI共存，而RFI的膜结合特性及 filaments异质性提示其可能起源于Z线或线粒体衍生结构。这种"线粒体-丝状包涵体轴"的发现，为解释IIMs中肌纤维降解的分子机制提供了新视角。

本研究通过多维度证据链表明，ASyS与IBM共享相似的线粒体病理表型，包括特异性PCI、RFI及线粒体内丝状聚集体的形成。这些改变可能与细胞骨架蛋白错误折叠、线粒体凋亡通路激活密切相关，最终导致肌肉萎缩和肌无力。该发现不仅深化了对IIMs异质性的理解，更揭示了靶向线粒体质量调控（如mitophagy）的治疗潜力，为开发针对ASyS和IBM的精准干预策略奠定了理论基础。