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基因治疗通过Lentiviral和AAV载体在动物模型中改善GLD病理和生化异常，但存在模型局限性及临床转化挑战。
杨莉|向东|建国|吕雅峰
中国三峡大学肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室，三峡大学基础医学院，宜昌443002，中国
摘要
球形细胞白质营养不良（GLD）是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，由β-半乳糖基神经酰胺酶（GALC）基因突变引起，导致酶缺乏，并使半乳糖基鞘氨醇和半乳糖基神经酰胺在中枢神经系统和周围神经的白质中逐渐积累，从而引发脱髓鞘。尽管目前尚无根治性治疗方法，但近年来的动物模型研究表明，基因治疗可以改善病理和生化异常，具有较大的临床转化潜力。本文综述了GLD动物模型中基因治疗的进展，并探讨了未来治疗的关键方向和挑战。
部分内容
慢病毒载体介导的基因治疗
慢病毒（LVs）属于逆转录病毒科（Retroviridae），直径约为80–120纳米。其基因组由两段正链单链RNA组成（双倍RNA基因组），两侧有长末端重复序列（LTRs）。通常，前病毒基因组编码结构基因gag（结构蛋白）、pol（逆转录酶、整合酶、蛋白酶）和env（包膜糖蛋白），以及辅助/调控基因如tat, rev
腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗
腺相关病毒（AAV）是一种结构简单、无致病性、无包膜、复制缺陷的单链DNA病毒，属于细小病毒科（Parvoviridae）。病毒颗粒直径约为20–30纳米，由一个二十面体衣壳包裹着约4.7千碱基对的线性单链DNA基因组（Wang等人，2019年）。基因组两侧有反向末端重复序列（ITRs），形成T形发夹结构，包含两个开放阅读框，分别编码Rep和Cap蛋白克雷布病（Krabbe disease）基因治疗的未来展望
动物模型（Twitcher小鼠和GLD犬）对于阐明疾病进展和评估HSCT及AAV等全身性疗法至关重要。然而，这些模型存在固有局限性，包括部分无法完全再现人类表型、出现患者未观察到的自发突变以及高昂的成本（Tian等人，2023年）。因此，人源化细胞系统在解析GLD机制和筛选疗法方面变得不可或缺。从基因治疗的角度来看，慢病毒载体具有很大优势CRediT作者贡献声明
杨莉：撰写初稿。向东：撰写、审阅和编辑。建国：撰写、审阅和编辑。吕雅峰：撰写、审阅和编辑；撰写初稿；负责资金筹集。
资助
本研究工作得到了中国国家自然科学基金（项目编号82402176，资助对象为YF）、湖北省自然科学基金（项目编号2025AFB802，资助对象为YF）、国家复杂、严重和罕见疾病重点实验室开放研究基金（项目编号2025-O-PY-007）、以及湖北省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室开放基金（项目编号2025ZLKF07，资助对象为YF）的支持。利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
