综述：关于肠道微生物群与系统性硬化症的系统评价：现有证据与未来研究方向

《Gastrointestinal Endoscopy》：A systematic review on Gut Microbiome and Systemic Sclerosis: Current Evidence and Future Directions

系统性硬化症（SSc）患者肠道菌群失调与其胃肠道症状及炎症相关，益生菌和FODMAP饮食可能改善症状。研究通过系统综述分析2019-2024年PubMed、Cochrane等数据库的704篇文献，纳入7项高质量研究（4队列、1RCT、2综述），发现SSc患者普遍存在Firmicutes/Bacteroides比例异常、有益菌（如Faecalibacterium、Roseburia）减少及致病菌（如Fusobacterium、Enterococcus）增多，并与腹泻、便秘等症状相关。益生菌治疗可缓解反流症状，但长期效果及菌群干预机制仍需验证。地理差异（如美国UCLA队列与瑞典LU队列）和免疫抑制治疗对菌群的影响是未来重点。

　　
系统性硬化症（SSc）是一种以皮肤和内脏纤维化为主要特征的自身免疫性疾病，其病理基础涉及微血管损伤和胶原沉积。该疾病具有性别差异，女性发病率是男性的五倍，且在非洲裔女性中发病年龄较早（45-54岁），欧洲裔女性中发病年龄较晚（55-64岁）。肠道作为人体重要的免疫和代谢器官，其菌群失衡与SSc的胃肠症状存在密切关联。近年来研究逐渐聚焦于肠道菌群与SSc之间的相互作用机制，本文通过系统性回顾整合近五年研究成果，揭示肠道菌群变化与疾病进展的潜在关联。

### 病理机制与肠道菌群互作
SSc患者的肠道菌群呈现显著异常，表现为有益菌（如拟杆菌、产丁酸菌）减少，而致病菌（如普雷沃菌、肠球菌）增多。这种失衡可能通过以下途径影响疾病进程：
1. **炎症信号传导**：异常菌群激活Th2型免疫应答，促进纤维化相关细胞因子（如IL-6、TGF-β）释放，导致肠道平滑肌功能障碍和纤维化。
2. **代谢紊乱**：产丁酸菌减少使短链脂肪酸（SCFAs）生成受限，而SCFAs具有抑制炎症、维持肠道屏障功能的作用。
3. **菌群-免疫轴**：肠道菌群通过调节树突状细胞成熟和Treg细胞功能，影响全身性免疫紊乱。例如，乳酸菌增加可能通过抑制NF-κB通路减轻炎症。

### 肠道菌群特征与症状关联
多项研究显示，特定菌群门类或属种的丰度变化与SSc患者胃肠道症状直接相关：
- **便秘相关菌群**：严重便秘患者肠道中肠球菌（Enterococcus）和普雷沃菌（Prevotella）丰度显著升高，而拟杆菌（Bacteroides）和产丁酸菌（如罗斯巴氏菌、费氏菌）减少。
- **腹泻与胀气**：普雷沃菌和脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的过度增殖与腹泻、腹胀症状加重相关，而双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）的升高可能缓解症状。
- **酸反流**：乳酸菌和双歧杆菌的联合应用可改善胃食管反流症状，其机制可能与调节胃黏膜pH值和抑制幽门螺杆菌增殖有关。

### 地域差异与疾病分期影响
跨区域比较研究揭示了菌群差异与疾病阶段的关系：
- **北欧与北美患者差异**：瑞典患者肠道中产丁酸菌（如费氏菌）减少更显著，而美国患者普雷沃菌和肠球菌比例更高，可能与当地饮食结构差异相关。
- **病程影响菌群动态**：病程超过5年的患者中，乳杆菌和双歧杆菌丰度持续高于健康人群，而产丁酸菌的恢复能力较弱，提示菌群可能成为疾病活动的生物标志物。

### 治疗干预的潜在方向
1. **益生菌干预**：双歧杆菌和乳杆菌的补充可改善部分患者的反流症状，其效果与菌群多样性恢复相关。但需注意免疫抑制状态下益生菌的安全性问题。
2. **膳食调控**：低FODMAP饮食虽未改变整体菌群结构，但特定致病菌（如产气荚膜梭菌）的减少与腹胀症状缓解存在关联。地中海饮食因富含膳食纤维和发酵食品，可能对维持肠道菌群平衡更具优势。
3. **免疫调节剂协同作用**：甲氨蝶呤等传统免疫抑制剂可能通过改变菌群结构（如增加拟杆菌/厚壁菌比例）间接影响疗效，需结合菌群检测进行个体化治疗。

### 研究局限与未来方向
当前研究存在三方面局限性：
1. **样本量不足**：多数队列研究样本量小于100，难以排除个体差异干扰。
2. **纵向研究缺乏**：现有数据多为横断面研究，无法明确菌群变化与疾病进展的时间顺序关系。
3. **机制研究薄弱**：菌群如何通过代谢产物（如SCFAs）或短链脂肪酸合成酶（SCFA-S）影响纤维化进程仍需深入探索。

未来研究可聚焦以下方向：
- **精准菌群干预**：基于16S rRNA测序或宏基因组测序筛选特定益生菌菌株，结合患者免疫状态制定个体化方案。
- **代谢组学整合**：将菌群特征与血清代谢标志物（如脂多糖水平、SCFA浓度）结合，建立多维度诊断模型。
- **跨学科研究**：结合材料科学开发靶向肠道菌群的缓释制剂，或利用类器官模型模拟菌群-宿主互作机制。

### 临床意义与转化前景
临床实践中，肠道菌群检测可作为评估SSc患者病情活动度的辅助指标。例如：
- **早期筛查**：产丁酸菌减少可作为预测内脏受累（如肺动脉高压、肾病变）的生物标志物。
- **疗效监测**：免疫抑制剂联合益生菌治疗的患者，其肠道拟杆菌/厚壁菌比值与纤维化指标（如UCLF评分）呈正相关。
- **饮食指导**：针对菌群特征制定个性化膳食方案，如对普雷沃菌敏感患者推荐高纤维饮食，对乳杆菌缺乏者增加发酵食品摄入。

当前研究虽未明确肠道菌群是SSc的致病因素还是继发改变，但已证实菌群失调与疾病活动度存在双向关联。这种互作关系为开发新型疗法提供了思路，例如通过调节菌群改善肠道屏障功能，抑制系统性炎症，甚至逆转纤维化进程。未来需通过多中心、大样本的队列研究及干预性临床试验，进一步验证这些假设的临床价值。