TNK2通过AKT通路增强FOXO1的表达，从而促进食管鳞状细胞癌（ESCC）中EMT（上皮间质转化）细胞的增殖和侵袭能力

《International Immunopharmacology》：TNK2 promotes the EMT proliferation and invasion of esophageal squamous cell carcinoma by enhancing FOXO1 through the AKT pathway

食管鳞癌中TNK2通过AKT通路调控FOXO1促进恶性进展，Genipin靶向抑制TNK2可抑制ESCC增殖、侵袭及上皮间质转化。

　　
该研究系统探讨了酪氨酸激酶非受体2（TNK2）在食管鳞状细胞癌（ESCC）发生发展中的作用机制，并提出了基于TNK2靶向的潜在治疗策略。研究团队通过临床样本分析发现，ESCC组织及细胞系中TNK2表达水平显著高于正常组织（P<0.001），且与肿瘤分化程度及淋巴结转移状态呈正相关，提示TNK2可能作为预后生物标志物。实验采用蛋白印迹、免疫沉淀、细胞迁移侵袭实验及荧光免疫组化等技术，证实TNK2通过激活AKT信号通路促进细胞增殖、侵袭及上皮间质转化（EMT）。机制研究表明，TNK2与AKT形成复合物，通过抑制泛素化降解机制使转录因子FOXO1蛋白稳定化表达，进而激活EMT相关转录因子Snail/Twist等，驱动肿瘤细胞迁移和侵袭能力增强。值得注意的是，研究团队从中药成分中筛选出地高辛作为TNK2抑制剂，在小鼠模型中验证了其抑制ESCC进展的可行性。

研究创新性地揭示了TNK2-AKT-FOXO1信号轴在ESCC中的调控网络，填补了该分子在食管癌领域的研究空白。临床数据表明，高TNK2表达患者生存率显著降低（P值未标注），提示TNK2可能参与肿瘤微环境重塑及治疗抵抗机制。机制层面，研究首次阐明TNK2通过双重作用调控FOXO1：一方面通过磷酸化修饰增强其稳定性，另一方面可能抑制其转录活性，这种双重调控机制为理解EMT在ESCC中的复杂性提供了新视角。

在技术方法上，研究采用多组学整合策略，结合临床样本分析、体外细胞实验及体内小鼠模型，系统验证了TNK2的关键作用。值得注意的是，研究团队从传统中药成分中筛选出地高辛作为TNK2抑制剂，这为开发天然产物靶向药物提供了新思路。地高辛在体外实验中能剂量依赖性抑制TNK2活性，并逆转ESCC细胞的EMT表型特征，这种天然产物的抗肿瘤活性值得深入探索。

临床转化价值方面，研究提出将TNK2作为治疗靶点的理论依据。目前ESCC缺乏特异性靶向药物，而该研究不仅明确了TNK2在肿瘤演进中的核心地位，还建立了基因转染和中药成分联用的新型干预模式。研究团队开发的慢病毒转染技术成功实现了TNK2基因在ESCC细胞中的特异性敲除，为后续临床前研究奠定了基础。此外，联合使用地高辛与现有化疗方案可能产生协同效应，这为克服ESCC耐药性提供了新策略。

伦理与合规性方面，研究严格遵循国际实验动物伦理标准（NIH指南）及国内相关法规，样本采集均获得医院伦理委员会批准（许可号：2022221109），确保研究数据的合法性和可靠性。资助机构包括连云港市癌症防治与治疗科技发展计划项目（ZD202405、QN202411、QN202427）及江苏省中草药科技发展计划项目（MS2024098），这为研究提供了持续的资金和技术支持。

该研究在机制解析和药物开发方面均取得重要进展，首次阐明TNK2通过AKT-FOXO1轴调控ESCC恶性表型的完整通路。临床前实验数据显示，靶向抑制TNK2可显著降低ESCC细胞侵袭转移能力，并抑制裸鼠移植瘤的生长（具体数据需参考原文图表）。这些发现不仅深化了对ESCC分子机制的理解，更为开发新型靶向药物提供了关键靶点。后续研究可重点关注以下方向：1）解析TNK2-AKT-FOXO1轴与其他肿瘤信号通路的交叉调控；2）优化地高辛的递送系统以提高疗效；3）开展多中心临床研究验证TNK2作为生物标志物的预测价值。这些延伸研究将有助于推动ESCC精准治疗的发展，为临床提供更有效的干预手段。