阿法酯酶治疗低磷酸酯酶症的骨折风险与医疗资源利用变化：一项真实世界研究

《JBMR Plus》：Change in fracture rate and healthcare resource utilization among patients with hypophosphatasia following initiation of asfotase alfa: a retrospective US claims database analysis

本研究针对低磷酸酯酶症(HPP)患者骨折风险高、医疗资源负担重的临床难题，通过分析美国医疗保险索赔数据库，首次在真实世界中证实阿法酯酶(AA)治疗可显著降低患者骨折发生率（18.1% vs 8.1%, P=0.004）和脆性骨折率（0.08 vs 0.02/人年, P=0.019），同时减少阿片类药物使用和影像学检查需求，为AA的长期疗效提供了重要循证依据。

　　

有一种罕见病，患者的骨骼会像玻璃一样脆弱，轻微跌倒就可能造成骨折，甚至连走路都成为奢望——这就是低磷酸酯酶症(Hypophosphatasia, HPP)。这种遗传性代谢疾病由于ALPL基因突变导致组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)活性不足，使得无机焦磷酸盐等底物堆积，破坏骨骼矿化过程。患者不仅面临反复骨折的风险，还可能伴随慢性疼痛、肌肉无力、牙齿早脱等全身性症状，生活质量受到严重影响。

更令人担忧的是，由于疾病罕见且临床表现多样，HPP患者常被误诊为骨质疏松症，甚至错误地使用可能加重病情的双膦酸盐类药物。直到2015年，美国FDA才批准了首个靶向治疗药物阿法酯酶(Asfotase Alfa, AA)，这是一种重组人TNSALP替代疗法，专门用于 perinatal/infantile-和juvenile-onset型HPP的治疗。然而，关于AA在真实临床实践中能否有效降低骨折风险、减少医疗资源消耗的证据始终匮乏。这正是本研究团队试图解答的核心问题。

研究人员开展了一项回顾性观察性研究，利用美国医疗保险按服务收费(Medicare FFS)和Inovalon公司的MORE2闭合索赔数据库，分析了2016年1月至2022年12月期间接受AA治疗的HPP患者数据。研究纳入了149名年龄≥2岁、在AA治疗前后均有连续12个月医疗记录的患者，通过比较治疗前后12个月、24个月及可变时长随访期内的骨折发生率、类型和医疗资源利用情况，全面评估了AA的长期疗效。

关键研究方法包括利用AA处方索赔数据识别HPP患者群体，采用ICD-10-CM诊断代码识别唯一性骨折事件，并通过90天内无相同部位骨折就诊记录来确保骨折事件的新发性。医疗资源利用评估涵盖门诊就诊、急诊就医、住院治疗等核心指标，同时通过计算吗啡毫克当量(MME)评估阿片类药物使用模式。

研究结果

骨折结局

AA治疗展现出显著的骨折预防效果。治疗12个月后，发生骨折的患者比例从18.1%显著下降至8.1%(P=0.004)，这一趋势在成人患者中尤为明显。脆性骨折率从0.08/人年降至0.02/人年(P=0.019)，且疗效在24个月和可变随访期内持续保持。

特别值得注意的是，在基线期有骨折史的患者亚组中，AA治疗后骨折率从1.33/人年大幅降至0.37/人年(P<0.001)，表明AA对于高危患者群体具有更强的保护作用。

阿片类药物节约

基线期36.9%的患者使用阿片类镇痛药，但骨折与阿片类药物使用无显著关联(P=0.370)，提示药物主要用于控制HPP相关的慢性疼痛而非骨折相关疼痛。AA治疗后，连续使用阿片类药物的患者比例从38.2%降至29.1%，21.8%的高剂量用药患者中有部分实现剂量降低或停药。

医疗资源利用

AA治疗后，患者接受影像学检查(81.9% vs 72.5%, P=0.040)和骨密度检测(39.6% vs 24.8%, P=0.005)的比例显著下降，反映病情稳定后诊断性干预的自然减少。然而，门诊就诊(97.3%)和疼痛管理相关就诊(70.5%)仍保持较高水平，凸显HPP患者持续的医疗需求。

结论与讨论

这项发表在《JBMR Plus》上的研究首次在真实世界环境中证实，AA治疗可显著降低HPP患者的骨折风险，特别是脆性骨折发生率，并减少阿片类药物依赖和部分医疗资源消耗。研究揭示了HPP患者复杂的临床特征：74.5%存在肌肉骨骼疾病，39.6%有风湿性疾病，36.9%伴发精神健康问题，远超普通人群的疾病负担。

尽管存在回顾性研究的固有局限性（如无法完全控制混杂因素、依赖索赔数据准确性等），但本研究为AA的长期疗效提供了强有力的真实世界证据。值得注意的是，骨密度检测频率的下降可能反映临床实践特点——一旦HPP诊断明确，双能X线吸收测定法(DXA)评估骨密度的临床价值可能受限，这为未来研究指明了方向。

该研究结果支持将AA作为高骨折风险HPP患者的重要治疗选择，不仅改善临床结局，还可能减轻医疗系统负担。对于患有这种罕见致残性疾病的患者而言，这些发现意味着更少的骨折、更轻的痛苦和更好的生活质量。