心脏老化的性别差异与交感代偿：一项跨物种转化研究揭示女性更易出现小左心室与高射血分数的机制

《European Heart Journal》：Sex-specific cardiac ageing and sympathetic compensation: a translational study

本研究针对女性心脏老化中左心室（LV）容积缩小和射血分数（LVEF）超常（>65%）的高风险现象，通过整合UK Biobank人群影像数据、小鼠激素干预模型及3D人源心肌微组织实验，首次揭示女性因性激素（如雌二醇）急剧下降引发更显著的LV容积衰减，并通过交感神经激活（如心率增快、心肌酪氨酸羟化酶表达升高）代偿性维持心输出量。该研究为心力衰竭伴超常射血分数（HFsnEF）的性别特异性诊疗提供了机制依据，提示针对小心脏个体的β受体阻滞剂或激素干预策略潜力。

　　

随着人口老龄化加剧，心脏老化相关的健康问题日益受到关注。近年来，临床观察发现一个看似矛盾的现象：部分老年人，尤其是女性，虽然左心室射血分数（LVEF）高于正常范围（>65%），但其心血管疾病风险和死亡率反而显著增加。这种被称为“心力衰竭伴超常射血分数（HFsnEF）”的病症，其背后的机制一直模糊不清。传统观点认为高LVEF是心脏功能优越的表现，但越来越多的证据表明，这可能是心脏在结构异常下的代偿反应，而非健康标志。尤其值得注意的是，女性在衰老过程中更易出现左心室（LV）容积缩小和LVEF升高的现象，但其生理和分子基础尚未明确。

为深入探究心脏老化的性别差异机制，由苏黎世大学医院核医学科领衔的国际研究团队，在《European Heart Journal》发表了题为“Sex-specific cardiac ageing and sympathetic compensation: a translational study”的论文。研究通过多层次整合分析，揭示了女性心脏老化中更显著的左心室萎缩及其与交感神经代偿激活的关联，并证实性激素撤退是关键驱动因素。

关键研究方法概述

研究采用三类模型：

1. 1.
   人群队列分析：利用UK Biobank中39,616名45-85岁参与者的心脏磁共振成像（CMR）数据，分层分析无心血管疾病（CVD）或风险因素（CVRFs）亚组的年龄与心脏参数关联；
2. 2.
   小鼠模型：通过青年（4-6月）与老年（18-20月）雌雄小鼠的性腺切除（Gx）手术模拟激素撤退，结合CMR和¹¹C-mHED正电子发射断层扫描（PET）评估心脏结构与交感活性；
3. 3.
   3D人源心肌微组织（hMT）：将诱导多能干细胞（iPSC）分化的心肌细胞与人心肌成纤维细胞共培养，用 TGFβ1 诱导纤维化，并添加雌二醇、孕酮或睾酮观察激素的抗纤维化效应。

研究结果

1. 人类数据：女性心脏老化表现为更显著的左心室容积衰减与代偿性心率升高

在无CVD/CVRFs的健康人群中，女性左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）随年龄的下降斜率显著大于男性（r=-0.272 vs. -0.222, P=0.037），且小心脏（LVESVI<16 mL/m²）和超常LVEF（snLVEF）的患病率随年龄增长仅在女性中显著上升。为抵消容积缩小，女性静息心率随年龄增加更明显（r=0.121 vs. 男性0.04, P<0.001），从而维持心指数（CI）的年龄相关性衰减弱于男性。多变量回归显示，心率与LVEDVI的负关联在女性中更强，支持交感代偿假说。

2. 小鼠模型：性激素撤退加速女性心脏萎缩与交感激活

老年雌鼠LVEDVI较青年鼠显著降低（P<0.001），而雄鼠无显著变化；Gx手术使青年雌鼠提前出现老年样心脏萎缩。同时，老年雌鼠心肌¹¹C-mHED摄取率下降（P=0.008），提示交感神经活性增强，且LVEDVI与交感活性负相关仅存在于雌鼠（r=0.611, P<0.001）。组织学显示，雌鼠衰老伴随I型胶原沉积增加（P=0.002）和心肌细胞肥大，而Gx使这些改变提前出现。

3. 3D人源微组织：性激素直接抑制纤维化与凋亡

在TGFβ1刺激的hMT中，雌二醇或孕酮（雌性模型）及睾酮（雄性模型）均能减少胶原I分泌和心肌细胞凋亡，维持组织尺寸和节律稳定性。女性来源成纤维细胞对TGFβ1的胶原分泌反应更强（约3倍 vs. 男性2倍），表明女性心脏对激素缺失的纤维化敏感性更高。

结论与意义

本研究通过跨物种证据链表明，女性心脏老化具有独特轨迹：性激素（尤其是雌二醇）的急剧下降驱动左心室萎缩、纤维化增强及交感神经代偿性激活，导致高LVEF与低卒中容积共存的“高动力状态”。这种状态虽短期维持心输出量，但长期增加心肌耗氧、降低储备功能，升高HFsnEF风险。相反，男性因睾酮水平稳定，心脏老化更趋“节能模式”。研究不仅挑战了“高LVEF必然有益”的传统认知，还为性别特异性心脏保护策略（如针对性激素替代或交感抑制）提供了理论依据，对优化老年女性心血管疾病防治具有重要临床意义。