疣状棘皮增生性外阴上皮内瘤变携带与HPV无关的鳞状细胞癌中常见的基因组改变

《International Journal of Gynecological Pathology》：Verruciform Acanthotic Vulvar Intraepithelial Neoplasia Harbors Recurrent Genomic Alterations Found in HPV-independent Squamous Cell Carcinoma

vaVIN具有广泛的分子谱系，包含PIK3CA、TERT、CDKN2A等基因突变，并与HPV-independent vSCC的进展相关，部分病例进展至致命性肿瘤。

　　
该研究系统性地探讨了HPV非依赖性p53野生型尖锐湿疣样棘层增生病（vaVIN）的分子特征及临床转归。研究纳入19例符合vaVIN诊断标准的病例，通过多组学测序技术发现95%的病例存在基因或拷贝数异常，其中TERT启动子突变（85%）、PIK3CA突变（53%）、HRAS突变（32%）和CDKN2A异常（37%）为主要分子特征。值得注意的是，5例vaVIN携带TP53基因突变但免疫组化显示p53蛋白表达正常，提示存在基因型表型分离现象。其中1例伴随鳞状细胞癌的病例显示肿瘤存在TP53双等位突变，而另一例同时存在的鳞癌显示p53蛋白异常表达。

临床随访数据显示vaVIN具有显著复发倾向（53%）和癌变风险（13%）。具体而言，8例（53%）出现病灶持续或复发，2例（13%）进展为鳞状细胞癌，最终1例（7%）因癌变死亡。特别值得关注的是，部分病例（如案例4、8、11、18）在vaVIN基础上伴随鳞癌，其中4例鳞癌与vaVIN共享同一TP53突变谱，但癌变组织存在额外突变，提示分子异质性在癌变进程中的作用。

研究创新性地揭示了vaVIN分子谱的多样性，除已知的PIK3CA、HRAS和ARID2突变外，首次证实TERT启动子突变（85%）、CDKN2A（37%）及FAT1（26%）等基因的异常参与。值得注意的是，TP53突变在vaVIN中并非罕见（26%），但未引起p53蛋白表达异常，这与传统认知形成对比。这种基因突变与蛋白表达分离的现象，可能提示存在不同的转录调控机制或突变等位分离。

在分子分型方面，研究显示vaVIN与HPV相关鳞癌存在显著分子差异。HPV依赖性病变多伴随HPV整合相关基因（如L1/L2区扩增）及p53突变，而HPV非依赖性病变（包括vaVIN）更倾向于PI3K/AKT/mTOR通路异常（PIK3CA、HRAS突变）及EMT相关信号通路失调（FAT1、NOTCH家族突变）。这种分子特征的一致性为vaVIN作为独立诊断实体的分子病理学基础提供了有力证据。

临床意义方面，研究证实vaVIN具有明确的癌前病变特征。尽管所有病例均满足p53野生型（免疫组化阴性）和HPV独立性（p16阴性）的诊断标准，但其分子景观与HPV非依赖性鳞癌高度重合。这种分子连续性提示vaVIN可能属于同一癌前病变谱系，其分子异质性可能对应不同临床转归。例如，携带TERT启动子突变（85%）的病例可能具有更高的癌变风险，而CDKN2A基因失活（37%）可能影响疾病进展速度。

在诊断标准化方面，研究强调了免疫组化与分子检测的互补价值。虽然vaVIN定义为p53野生型、HPV非依赖性，但实际研究中发现5例（26%）存在TP53基因突变但未引起蛋白表达异常。这种表型分离现象提示可能存在转录沉默或异源等位体效应。同时，研究优化了分子检测流程，采用靶向测序（447个癌症基因）联合全基因组拷贝数分析（shallow-WGS），有效平衡了检测深度与成本效益，为临床病理提供可推广的分子分型策略。

该研究对临床实践产生重要指导意义：首先，建议对持续存在的尖锐湿疣样病变进行分子检测，尤其是PI3K/AKT通路相关基因的筛查；其次，需关注TP53基因突变与蛋白表达分离的生物学特性，避免单纯依赖免疫组化结果；再者，对于存在癌变风险的vaVIN患者，应建立系统的长期随访机制，结合分子监测指导临床干预。

未来研究方向应着重于：1）建立分子分型与临床结局的预测模型；2）深入解析TERT启动子突变与鳞癌进展的分子机制；3）探索vaVIN特异性生物标志物（如CK17、SOX2表达模式）的临床应用价值；4）比较不同分子亚型在治疗反应方面的差异。这些研究将有助于完善HPV非依赖性 vulvar neoplasia的分类体系，优化早期筛查和精准治疗策略。