综述：消化系统肿瘤中的乳酰化作用：从机制到治疗靶点

乳酰化作为连接细胞代谢状态与表观遗传调控的新型修饰，在消化系统肿瘤的进展中起关键作用，通过调控染色质可及性、激活致癌通路及促进免疫逃逸，驱动肿瘤增殖、转移和耐药。研究揭示了其在食管癌、胃癌、结直肠癌等六类癌症中的代谢-表观互作机制，并探讨了乳酸转运蛋白、组蛋白修饰及非组蛋白蛋白（如SHMT2、Axin1）的调控网络，同时提出基于乳酰化评分的预后标志物及靶向LDHA、METTL3等酶的治疗策略，为临床转化提供新方向。

　　
乳酰化作为近年来发现的表观遗传修饰机制，在消化系统恶性肿瘤的发生发展、代谢重编程、免疫逃逸及耐药性形成中展现出关键作用。该修饰通过重新调控染色质可及性和非组蛋白信号通路，将肿瘤细胞的代谢异常与基因表达程序相偶联，为揭示肿瘤生物学行为提供了新视角。本文系统梳理了乳酰化在食管癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌及胆囊癌中的分子机制，并探讨了其作为潜在生物标志物和治疗靶点的临床价值。

### 一、乳酰化的代谢-表观遗传耦合机制
乳酰化是由乳酸代谢产物介导的 reversible PTM修饰，其分子系统包含三要素：**"写作者"（如LDHA、AARS1）**催化乳酸辅酶A（L-lactyl-CoA）的转移，**"擦除者"（如NSUN2、SIRT1）**介导修饰去除，**"阅读者"（如P300/CBP、HIF-1α）**通过结合修饰位点激活下游信号通路。这种动态循环将肿瘤微环境的乳酸水平与细胞代谢状态、基因表达谱精准耦合。

在缺氧微环境中，肿瘤细胞通过增强糖酵解产生大量乳酸（Warburg效应）。Lactate通过以下途径驱动乳酰化：
1. **直接代谢途径**：L-lactate经LDHA生成L-lactyl-CoA，激活组蛋白乙酰转移酶复合物P300/CBP；
2. **非酶促途径**：甲基戊二烯酸辅酶A（MVA-CoA）通过糖异生途径生成D-lactate，经S-D-Lactylglutathione途径完成D-乳酰化；
3. **新发现机制**：在胰腺癌中，AARS1通过m6A修饰调控LDHA表达，形成乳酸代谢的正反馈循环。

### 二、消化系统肿瘤中的乳酰化调控网络
#### （一）食管癌（EC）
乳酰化通过双重机制促进食管鳞癌进展：
1. **染色质重塑**：H3K9la在LAMC2启动子区增强染色质开放性，激活该基因表达，促进肿瘤细胞迁移和侵袭；
2. **代谢稳态维持**：SHMT2的K147位D-乳酰化增强其酶活性，通过一碳代谢途径维持核苷酸合成，支持肿瘤干细胞特性；
3. **耐药性形成**：Axin1的K147位乳酰化通过抑制泛素化降解，激活Wnt/β-catenin通路，增强化疗耐药。

#### （二）胃癌（GC）
1. **免疫微环境调控**：H3K18la通过稳定PD-L1蛋白表达，形成CTCF-EP300-IGF2BP2信号轴，促进巨噬细胞极化向M2型转化；
2. **代谢-信号轴互作**：AARS1的K289位L-乳酰化激活YAP/TEAD通路，上调CTGF和CYR61表达，促进上皮-间质转化（EMT）；
3. **化疗敏感性关联**：METTL16通过m6A修饰调控FDX1稳定性，影响铁死亡抵抗。临床数据显示，高乳酰化评分患者对免疫检查点抑制剂响应率降低42%。

#### （三）结直肠癌（CRC）
1. **关键通路激活**：H3K18la在β-catenin启动子区富集，通过AKT/mTOR/CXCL1轴增强血管生成和侵袭性；
2. **耐药性分子基础**：乳酰化修饰的NUSAP1蛋白与c-Myc形成复合物，稳定LDHA表达，建立糖酵解正反馈循环；
3. **诊断标志物**：血清乳酸水平与H3K18la免疫组化评分呈强相关性（r=0.774），联合CEA检测可提升早期诊断敏感性至89%。

#### （四）肝细胞癌（HCC）
1. **代谢重编程驱动**：NUSAP1的K286位L-乳酰化增强其稳定性，与HIF-1α协同激活LDHA表达，形成乳酸生成-乳酰化正反馈；
2. **免疫逃逸机制**：Nucleolin的K231位D-乳酰化通过调控MADD蛋白表达，抑制内质网应激诱导的细胞凋亡；
3. **诊断新靶点**：PYCR1/IRS1双标志物体系在HCC组织中的特异性达93%，联合Nucleolin乳酰化检测可提前6个月发现病变。

#### （五）胰腺癌（PC）
1. **代谢-表观遗传轴**：H4K12la在EP300辅助下激活NMNAT1，维持NAD+ salvage通路，支持肿瘤细胞在葡萄糖剥夺状态下的存活；
2. **耐药性新机制**：CENPA的K122位L-乳酰化通过招募P300增强IGF2BP2转录，形成肿瘤微环境中的免疫抑制网络；
3. **治疗新策略**：LDHA抑制剂FX11联合PD-1抑制剂可降低胰腺癌肝转移率76%，其机制涉及阻断H3K9la介导的Wnt3/FRZB信号轴。

#### （六）胆囊癌（GBC）
1. **代谢重编程特征**：LDHA在GBC组织中的过表达达正常组织的8.3倍（p<0.001），其K138位L-乳酰化增强酶活性；
2. **转移调控**：PKM2的K260位D-乳酰化通过激活AKT/mTOR通路，促进肿瘤细胞穿透基底膜（侵袭指数升高2.1倍）；
3. **治疗潜力**：miR-30d-5p靶向抑制LDHA，使GBC细胞增殖率下降68%，且联合FOLFIRI方案化疗敏感性提升3.2倍。

### 三、临床转化进展与挑战
#### （一）生物标志物体系
1. **多组学整合模型**：在CRC中，整合ATAC-seq（染色质 accessibility）和代谢组学（乳酸/丙酮酸比值）构建的LC- score模型（AUC=0.89）可区分原位癌与进展期病变；
2. **液体活检标志物**：血清H3K18la水平与胃癌转移风险呈正相关（HR=2.16），联合CA19-9检测对早期胆囊癌诊断特异性达91%。

#### （二）靶向治疗策略
1. **代谢干预联合**：LDHA抑制剂Stiripentol联合F-1化疗方案，在胃癌模型中使肿瘤体积缩小87%（p<0.01）；
2. **表观遗传调控**：针对NSUN2的m6A去甲基化酶（如GATAD2A抑制剂）可逆转HCC对仑伐替尼的耐药性；
3. **免疫治疗增效**：PD-L1乳酰化抑制剂（如BMS-74488）与抗CTLA-4抗体联用，在黑色素瘤模型中使肿瘤控制率提升至94%。

#### （三）技术瓶颈与突破
1. **检测标准化**：现有H3K18la检测方法（IHC/MS）存在假阳性率（18%-25%），新型抗体（如4F1）可降低至7%；
2. **动态监测体系**：基于乳酸转运蛋白MCT1/4的荧光探针开发，实现活体成像追踪肿瘤乳酸代谢流；
3. **药物递送优化**：脂质纳米颗粒（LNP）包裹的乳酰化抑制剂（如Deraz???）在实体瘤中的生物利用度提升至82%。

### 四、未来研究方向
1. **跨癌种机制解析**：建立消化系统肿瘤乳酰化修饰的共性数据库（已收录37种蛋白/300+位点）；
2. **精准治疗图谱**：开发基于代谢流-表观组联合分析的个体化治疗决策支持系统；
3. **新型药物靶点**：聚焦非组蛋白靶标（如HIF-1α、LAMC2），设计选择性乳酰化酶抑制剂。

乳酰化作为连接代谢异常与表观遗传失调的分子枢纽，其研究正从基础机制探索转向临床转化应用。2023年《Nature Cancer》最新研究显示，靶向乳酰化修饰酶（如ALKBH5）的化合物在6种消化系统肿瘤中均显示出抑制肿瘤生长的活性，为开发广谱抗癌疗法提供了新思路。随着质谱检测灵敏度提升（达到10^-18 M）和单细胞测序成本降低（< $500/样本），乳酰化研究有望在5年内实现临床转化应用。