遗传性血管性水肿（HAE）首个口服急性疗法：Sebetralstat的突破与意义

《Allergo Journal》：Heredit?res Angio?dem: erste orale Akuttherapie

针对遗传性血管性水肿（HAE）急性发作治疗延迟难题，研究人员开展了口服血浆激肽释放酶抑制剂Sebetralstat（Ekterly?）的随机双盲对照研究。结果显示，其可在20-30分钟内快速起效，1.61小时（300 mg）即可显著缓解症状，24小时内近半数患者症状完全消失，且安全性良好，为HAE患者提供了便捷高效的急性期治疗新选择。

　　

遗传性血管性水肿（Heredit?res Angio?dem, HAE）是一种罕见的常染色体显性遗传病，患者体内由于C1酯酶抑制剂（C1-INH）缺乏或功能障碍，导致缓激肽水平异常升高，进而引发皮肤和黏膜下组织的突发性、局限性肿胀。这些肿胀攻击不可预测，可发生于身体任何部位，但当累及喉头时，可引起气道梗阻，危及生命。长期以来，HAE的急性发作治疗依赖于皮下或静脉注射的药物，如C1酯酶抑制剂浓缩物或缓激肽B2受体拮抗剂。然而，这种非口服的给药方式存在显著局限性：药物准备和注射操作繁琐，尤其在公共场所或工作途中难以迅速实施，导致从发作到用药的平均延迟时间超过三小时。治疗延迟直接影响预后，发作越晚治疗，症状往往越严重，持续时间也越长。因此，开发一种起效迅速、使用便捷的口服急性治疗药物，成为HAE治疗领域迫切的未满足需求。

为了应对这一挑战，研究人员将目光投向了HAE发病通路中的关键酶——血浆激肽释放酶（Plasmakallikrein）。抑制其活性可以从上游阻断缓激肽的生成，从而从根源上抑制血管性水肿的形成。基于此靶点，口服血浆激肽释放酶抑制剂Sebetralstat（商品名：Ekterly?）应运而生。相关研究成果已发表于《Allergo Journal》杂志。

本研究的关键技术方法主要包括：一项名为KONFIDENT的随机、双盲、安慰剂对照、三臂交叉临床试验，用于评估Sebetralstat（300 mg和600 mg两种剂量）对比安慰剂在治疗HAE急性发作中的疗效和安全性；以及一项开放标签的扩展研究，用于观察药物的长期使用情况。研究主要终点是症状开始缓解的时间。

疗效分析：快速起效与显著缓解

KONFIDENT研究结果显示，与安慰剂组需要6.72小时才观察到症状开始缓解相比，Sebetralstat治疗组表现出快速且显著的疗效。300 mg剂量组的中位症状缓解时间为1.61小时，600 mg剂量组为1.79小时，两者均显著优于安慰剂。此外，在24小时内实现症状完全消退的患者比例方面，Sebetralstat也展现出优势：300 mg组为42.5%，600 mg组为49.5%，而安慰剂组仅为27.4%。这表明口服Sebetralstat能有效缩短HAE急性发作的持续时间，促进症状更快消失。

药效学特性：迅速抑制靶点活性

药效学数据显示，Sebetralstat口服后吸收迅速，能够在给药后20至30分钟内达到血药浓度峰值，并对血浆激肽释放酶产生高达95%的抑制率。这种快速的靶点抑制能力是其能够迅速阻止水肿进展的药理学基础。在扩展研究中，患者从发作到服药的中位时间缩短至10分钟，进一步印证了其使用的便捷性，有助于实现“早治疗、早缓解”的目标。

安全性与耐受性：良好安全性特征

安全性分析表明，Sebetralstat的耐受性良好。在整个研究期间，其不良反应发生率与安慰剂组相当，未发现新的或非预期的安全性信号。这为HAE患者长期、按需使用该药物提供了重要的安全保障。

综上所述，本研究证实了口服血浆激肽释放酶抑制剂Sebetralstat作为遗传性血管性水肿急性发作治疗的有效性和安全性。其口服给药的便捷性克服了现有注射疗法的应用障碍，使得患者能够在发作早期及时用药。快速的起效时间和显著的临床症状改善，标志着HAE急性治疗进入了一个新的时代。正如专家Jens Greve教授和Markus Magerl教授所指出的，Sebetralstat为HAE患者提供了一种能够融入日常生活的、尊重患者自主性的治疗选择，显著提升了治疗的可及性和及时性，对改善患者生活质量和预后具有里程碑式的意义。