维奈克拉在真实世界AML患者中的毒性-疗效比预测：基于治疗药物监测的药代动力学研究

《Annals of Hematology》：Predicting the toxicity-efficacy ratio of venetoclax in real-world patients

本研究针对不适合强化化疗的急性髓系白血病（AML）患者，探讨了维奈克拉（VEN）联合阿扎胞苷（AZA）方案的真实世界药代动力学特征及暴露-反应关系。研究发现VEN血药浓度存在显著个体间（68%）和个体内（39%）变异，较高浓度（>1818 ng/mL）与更优血液学反应和生存获益相关。14天给药方案（400 mg/14d）较28天方案呈现更高暴露水平（2330±1675 ng/mL vs. 1503±966 ng/mL）且未增加毒性，提示个体化给药策略可通过治疗药物监测（TDM）优化疗效与安全性平衡。

　　

对于年龄较大或伴有合并症的急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）患者，强化化疗往往无法耐受，治疗选择十分有限。近年来，维奈克拉（Venetoclax, VEN）联合阿扎胞苷（Azacytidine, AZA）的VENAZA方案成为这类患者的新标准治疗方案。Ⅲ期VIALE-A临床试验显示，该方案可显著提升患者的总生存率。然而，在真实临床实践中，由于VENAZA方案常引起严重的血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板降低等）和较高感染风险，医生往往需要根据患者情况对VEN的剂量和用药时长进行经验性调整，例如将标准的28天连续给药缩短至14天或21天。尽管这些调整在临床中已被广泛应用，但其对药物在体内的暴露水平以及最终疗效与安全性的影响尚缺乏系统评估。此外，作为口服靶向药物，VEN的体内浓度易受食物、药物相互作用及代谢酶个体差异等多种因素影响，存在显著的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）变异，但目前关于VEN治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）的数据仍较有限。因此，在真实世界背景下，深入探究VEN的药代动力学特征，明确其血药浓度与疗效、毒性之间的关系，对于实现个体化给药、优化治疗结局具有重要意义。

本研究由法国马赛大学医院团队开展，是一项回顾性、非干预性观察研究。研究纳入了2022年8月至2024年6月期间在该院接受VENAZA方案治疗的48例不适合强化化疗的AML成人患者。研究人员收集了患者的伪匿名化数据，包括VEN给药方案、药师分析的合并用药信息以及治疗药物监测数值。药代动力学分析主要基于稳态谷浓度（Ctrough），通过液相色谱-质谱联用技术进行测定，并计算个体间和个体内变异系数。疗效评估采用ELN 2022标准，记录总生存期、缓解情况等。安全性则依据CTCAE标准对不良事件进行分级。统计方法包括描述性统计、t检验、Fisher精确检验以及Kaplan-Meier生存分析，并运用最大化选择秩统计法确定血药浓度的最佳临界值。

患者基线特征

研究共纳入48例患者，中位年龄77岁，其中58%为男性。50%患者为原发AML，50%为继发AML。根据ELN 2022风险分层，77%患者属于不良预后组。分子突变以TP53(27%)、FLT3(21%)和NPM1(17%)较为常见。大多数患者(69%)接受VENAZA作为一线治疗。

维奈克拉在AML患者中的药代动力学

共分析105份血样，VEN的Ctrough在标准400 mg剂量下为1951 ± 1394 ng/mL，变异系数高达71%。个体间变异为68%，而在至少进行3次检测的12例患者中，个体内变异为39%。与泊沙康唑合用时，VEN剂量调整为100 mg，其药代动力学变异性降低至24%。

不良事件

骨髓抑制是最常见的不良反应，所有患者均接受过输血。在首个治疗周期中，28天方案组（n=11）的3-4级血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血）发生率分别为69%、23%和27。研究未发现14天方案与28天方案在毒性发生率（包括发热性中性粒细胞缺乏症）或治疗延迟方面存在显著差异。

暴露-反应关系

在接受VEN 400 mg治疗的患者中，14天方案组（n=17）的平均Ctrough (2330 ± 1675 ng/mL) 显著高于28天方案组（n=9, 1503 ± 966 ng/mL）。14天方案组患者接受的疗程数更多（平均8个 vs 4.5个），且骨髓原始细胞比例更低（9±10% vs 19±9%）。通过最大化选择秩统计法确定，VEN Ctrough >1818 ng/mL与更好的生存趋势相关。

生存分析显示，14天方案组的中位总生存期未达到，而28天方案组为5.4个月，两组存在显著差异。

进一步按1818 ng/mL临界值分层分析显示，高于该临界值且接受14天方案的患者生存获益最佳。

风险比分析表明，14天方案可将死亡风险降低约80%。

本研究在真实世界AML患者中证实了VEN存在显著的药代动力学变异，并首次明确了其血药浓度与疗效之间的暴露-反应关系。尽管研究样本量有限且为单中心设计，但结果强烈提示，基于治疗药物监测的个体化给药策略，尤其是对于血药浓度高于1818 ng/mL的患者，采用400 mg/14天的间歇给药方案，可能在保证疗效的同时更好地管理毒性，优化治疗的毒性-疗效比。这为临床实践中VENAZA方案的调整提供了重要的药理学依据，并凸显了治疗药物监测在优化口服靶向治疗中的潜在价值。未来需要更大规模的多中心研究来进一步验证这些发现，推动VEN在AML治疗中的精准应用。