综述：生酮代谢疗法作为胶质母细胞瘤标准治疗辅助手段的疗效：临床试验的系统评价

《Medical Oncology》：Efficacy of ketogenic metabolic therapy as an adjuvant to the current standard of care in the treatment of glioblastoma: A systematic review of clinical trials

本综述系统评价了生酮代谢疗法（KMT）作为胶质母细胞瘤（GBM）标准治疗（包括手术、放疗和替莫唑胺（TMZ））辅助手段的疗效。分析表明，现有临床试验规模小、异质性强，虽证实了KMT的安全性和可行性，但其对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的确切益处尚无法定论。文章强调未来需要大规模、标准化参数的随机对照试验，以评估KMT在不同分子亚型（如MGMT甲基化状态、IDH突变）患者中的真正潜力。

　　

引言：胶质母细胞瘤的治疗挑战

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是一种弥漫性、异质性强的肿瘤，被世界卫生组织归类为中枢神经系统4级肿瘤，预后极差。即使接受包括最大范围手术切除、放疗和烷化剂化疗药物替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）在内的积极治疗，患者的中位生存期也仅为15个月左右。治疗抵抗源于肿瘤的异质性、高度浸润性以及血脑屏障对药物渗透的限制。特定的基因突变状态，如O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子区甲基化和异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase, IDH）突变，已被证实与预后和TMZ疗效密切相关。因此，探索新的治疗策略，尤其是利用癌症标志性特征的方法，如靶向肿瘤细胞代谢 reprogramming 的生酮代谢疗法（Ketogenic Metabolic Therapy, KMT），成为研究热点。

生酮代谢疗法的理论基础

KMT是一种高脂肪、极低碳水化合物的饮食方案，常见脂肪与碳水化合物+蛋白质的比例为3:1或4:1。其核心原理是模仿机体在禁食状态下的代谢变化，降低血糖水平，促使肝脏产生酮体作为替代能源。正常细胞可以灵活地利用酮体通过氧化磷酸化高效产生三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP），而许多肿瘤细胞，包括胶质母细胞瘤细胞，表现出显著的代谢重编程，即沃伯格效应（Warburg Effect），其特征是即使在有氧条件下也高度依赖效率较低的糖酵解来产生ATP。这种代谢上的“成瘾性”使得肿瘤细胞难以有效利用酮体。因此，通过KMT限制葡萄糖供应，可以对肿瘤细胞施加代谢压力，限制其能量和生物合成原料的获取，从而可能抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡，并增强对标准治疗（如放疗）的敏感性。临床前研究，例如在胶质瘤小鼠模型中，KMT与放疗联合显示出显著的生存获益，甚至在某些情况下观察到肿瘤消退。

研究方法与纳入试验概况

本系统评价严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Metanalyses, PRISMA）指南，对PubMed、Scopus和Medline (Ovid)三个数据库进行了文献检索。检索策略围绕“胶质母细胞瘤”和“生酮代谢”等相关关键词构建了7个检索式。经过筛选，最终有7项临床研究符合纳入标准，包括6项前瞻性研究和1项回顾性研究，这些研究均探讨了KMT联合标准放化疗治疗胶质母细胞瘤的疗效。

临床试验的特征与局限性

分析这7项发表于2014年至2022年间的研究，发现它们存在显著的异质性，这限制了研究结果之间的直接可比性。首先，所有研究的样本量都非常小，平均起始参与者仅为11.2人，且平均只有6.9人完成了研究计划，高脱落率主要源于疾病进展和饮食方案的严格性。其次，各研究的KMT方案差异很大：饮食构成（如严格的4:1生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）、改良生酮饮食（Modified Ketogenic Diet, MKD）、中链甘油三酯生酮饮食（Medium Chain Triglyceride Ketogenic Diet, MCTKD））、热量限制与否、干预持续时间（从6周到12个月不等）均不一致。再者，关键参数的测量标准不统一，例如酮症的定义（通过尿酮体还是血酮体，或使用葡萄糖酮体指数（Glucose Ketone Index, GKI）），以及生存结局的起始计算点（诊断日、手术日、饮食开始日）也各不相同。此外，患者群体的特征也存在差异，包括年龄、肿瘤分期（初发或复发）、MGMT和IDH突变状态以及地塞米松等伴随用药情况，这些因素都会影响预后，但在小样本研究中难以均衡。最后，所有前瞻性研究均为非对照、开放标签设计，这容易引入期望偏倚和选择偏倚。多数研究的主要目的是评估大规模试验的可行性，而非确证疗效。

生存结局分析

由于上述异质性，无法对KMT的疗效得出明确结论。各项研究报告的生存数据如下：

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  Rieger等人（2014）的研究报告，从开始饮食起算的中位无进展生存期（PFS）为5周，中位总生存期（OS）为32周。
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  Martin-McGill等人（2020）的KEATING试验报告，从手术日起算的中位PFS为14.4周，中位OS为67.3周。
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  van der Louw等人（2019）的研究显示，从诊断日起算的中位OS为12.8个月。
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  Klein等人（2020）将患者分为两组，一组在初始放化疗期间开始KMT，另一组在肿瘤复发后开始。前者从开始饮食起算的平均OS为20个月，后者为12.8个月。
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  Schwartz等人（2022）的研究提示，年轻患者（IDH突变阳性者）可能从KMT中获益更多，其PFS显著长于年长患者。
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  Phillips等人（2022）的病例系列研究报道的中位OS为13个月。
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  Champ等人（2014）的回顾性研究显示，6名坚持KD的患者在14个月随访时，有4人存活，PFS为10.3个月。

这些数据与历史对照相比，并未显示出压倒性的生存优势，且因研究设计缺陷，难以将观察到的生存获益完全归因于KMT。

讨论与未来方向

现有证据表明，KMT作为胶质母细胞瘤的辅助治疗是可行且相对安全的，但其临床疗效尚未得到确证。当前研究的主要局限在于小样本量带来的较大标准误和潜在偏倚，以及研究间缺乏可比性。未来的研究亟需大规模、随机对照的临床试验。这些试验应包含合适的对照组（接受标准饮食），采用标准化的KMT方案和结局测量指标（如统一的GKI阈值和生存计算起点），并对患者根据重要的预后因素（如年龄、MGMT甲基化状态、IDH突变状态）进行分层分析。此外，还需要更全面地评估KMT对患者生活质量的影响以及长期饮食依从性的挑战。

结论

尽管临床前研究为生酮代谢疗法治疗胶质母细胞瘤提供了强有力的理论依据，但目前的临床证据仍然有限且异质性强，无法就其在标准治疗基础上的辅助疗效得出明确结论。现有研究主要证明了其在严格监控下的可行性。要确定KMT是否能为胶质母细胞瘤患者带来有临床意义的生存改善，必须进行设计严谨、样本量充足、参数标准化的大型临床试验。