使用siRNA沉默KMT2A可通过调节GOF p53依赖性通路，在高级别浆液性卵巢癌细胞中诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，这突显了其作为治疗靶点的潜力

《Medical Oncology》：Silencing KMT2A with siRNA induces apoptosis and cell cycle arrest in high-grade serous ovarian carcinoma cells by modulating GOF p53-dependent pathways, highlighting its potential as a therapeutic target

高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）中KMT2A通过协同GOF p53/YAP、AKT及p21信号通路促进肿瘤进展，沉默KMT2A可诱导细胞周期停滞和凋亡，提示其作为潜在治疗靶点。

　　

摘要

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最致命的妇科癌症，其特征通常是TP53突变，这些突变导致p53功能获得（GOF），从而加剧了疾病的侵袭性。最新研究表明，GOF p53通过招募表观遗传调控因子来驱动癌症进展，这些调控因子会激活致癌基因的表达。其中一种调控因子是赖氨酸甲基转移酶2 A（KMT2A），它通过甲基化组蛋白H3的赖氨酸4位点来调节基因表达。在这项研究中，我们探讨了KMT2A在HGSOC进展中的表达和功能作用。我们使用了GSE66957和GSE26712数据集以及GeneMANIA和STRING数据库来分析KMT2A的表达情况，并预测其在HGSOC中的相互作用网络。随后，通过qRT-PCR、Western blotting和免疫组化技术在卵巢癌组织和细胞系中验证了其表达水平。在OVCAR3细胞中，使用KMT2A特异性siRNA实现了KMT2A的沉默，并通过流式细胞术研究了其对细胞凋亡和细胞周期进展的功能影响。结果显示，HGSOC组织和细胞系中的KMT2A mRNA和蛋白水平显著升高。KMT2A的敲低通过调节细胞周期相关基因和凋亡相关基因，诱导了细胞周期停滞和细胞凋亡。此外，KMT2A的沉默显著降低了GOF p53、YAP、磷酸化AKT及其下游靶标的表达，这表明KMT2A可能通过与GOF p53的协同作用，通过YAP、AKT和p21信号通路促进HGSOC的进展。总之，我们的数据表明KMT2A在OVCAR3模型中参与了HGSOC相关的细胞表型；然而，需要进一步的研究来明确其在HGSOC中的更广泛作用及其作为治疗靶点的潜力。

图形摘要

该示意图突出了本研究的核心方法和关键发现。数据分析显示，KMT2A在卵巢癌中显著过表达，并与致癌基因和凋亡基因形成了功能网络，且与p53有显著关联。实验结果表明，KMT2A可能通过与功能获得型p53（GOF p53）的协同作用来促进HGSOC的进展。这种协作似乎建立了一个正反馈循环，增强了包括控制细胞周期、血管生成以及特定GOF p53相关信号通路（如GOF p53/YAP、GOF p53/AKT和GOF p53/p21）在内的致癌通路。KMT2A的敲低破坏了这些过程，促进了细胞周期停滞和细胞凋亡，这表明它有可能成为治疗HGSOC的治疗靶点。