丙酮酸乙酯通过调控MAPK通路促进弹性蛋白酶诱导的小鼠肺损伤愈合：超极化129Xe磁共振成像评估

《Molecular Imaging》：Ethyl Pyruvate Promotes Wound Healing in Elastase-Induced Lung Injury in Mice as Assessed by Hyperpolarized 129Xe Magnetic Resonance Imaging

本研究针对肺损伤愈合过程中MAPK通路的作用机制，利用超极化129Xe磁共振成像技术，在弹性蛋白酶诱导的小鼠肺气肿模型中评估了丙酮酸乙酯(EP)和尼可地尔(Nic)的治疗效果。结果显示EP通过调控HMGB1/ROS/MAPK通路显著改善气体交换功能和肺泡结构修复，为肺损伤治疗提供了新的靶点策略。

　　

慢性阻塞性肺疾病(COPD)等肺损伤疾病在全球范围内造成严重的健康负担，其病理过程涉及复杂的分子机制。其中，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)作为损伤相关分子模式分子，在肺损伤后被释放并与肺泡上皮细胞高度表达的Toll样受体4(TLR4)和晚期糖基化终末产物受体(RAGE)结合，进而激活核因子κB(NF-κB)和促发炎症反应。同时，活性氧(ROS)的产生还会激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，加剧病理进程。然而，MAPK通路中的细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的适度激活却被发现在皮肤损伤和糖尿病组织损伤中参与伤口愈合过程，这种看似矛盾的作用机制在肺损伤中的具体角色尚不明确。

为了解决这一科学问题，研究人员在《Molecular Imaging and Biology》上发表了一项创新性研究，利用超极化¹²⁹Xe磁共振成像(HP ¹²⁹Xe MRI)这一先进技术，在弹性蛋白酶诱导的小鼠肺损伤模型中，探索了丙酮酸乙酯(EP)和尼可地尔(Nic)通过调控MAPK通路对肺损伤愈合的影响。

研究采用的主要技术方法包括：建立弹性蛋白酶诱导的小鼠肺损伤模型，通过气管内给药方式进行EP和Nic干预；使用自主构建的连续流超极化¹²⁹Xe磁共振成像系统，在自发呼吸状态下无创监测肺部气体交换功能参数f_D(气相到溶解相的磁化转移率)和通气功能参数r_a(单次呼吸肺泡气体更新率)；采用组织学方法评估平均线性截距(MLI)和支气管壁厚度(h_{bw_histology})等结构指标。

Temporal Changes in Pulmonary Gas Exchange Function

通过HP ¹²⁹Xe MRI监测发现，弹性蛋白酶给药后第1天，所有处理组小鼠的f_D值均显著下降，表明气体交换功能受损。EP治疗组在给药后第14天f_D值恢复至正常水平，而Nic治疗组和未治疗组则持续低下。f_D值分布直方图显示，弹性蛋白酶处理后数值向低值区域偏移，提示区域性功能恶化。

Temporal Changes in Pulmonary Ventilation Function

通气功能参数r_a在损伤早期未见显著变化，但在第14天，EP治疗组的r_a值显著高于Nic治疗组，并于第21天恢复至正常水平，表明EP能有效改善肺泡通气功能。

Histology

组织学分析显示，EP治疗组肺泡结构破坏得到明显修复，平均线性截距(MLI)与健康组无显著差异，而Nic治疗组则出现明显的肺泡扩大现象，证实了EP对肺组织结构的保护作用。

研究结论表明，EP通过下调HMGB1表达、适度激活ROS-MAPK/ERK通路，发挥抗炎和组织修复双重作用，显著改善肺功能和结构。而Nic虽然能抑制ROS产生和NF-κB活化，但由于未能激活MAPK/ERK通路，无法促进组织修复。这一发现为理解肺损伤愈合机制提供了新视角，提示适度调控MAPK通路可能是治疗肺损伤的有效策略。

该研究的创新之处在于首次将HP ¹²⁹Xe MRI技术应用于EP治疗肺损伤的动态评估，实现了从分子通路到整体功能的跨尺度研究。研究结果不仅证实了EP的治疗潜力，更重要的是揭示了MAPK通路在肺损伤修复中的关键作用，为开发靶向肺损伤修复的治疗策略提供了理论依据和实践指导。未来研究可进一步探索MAPK通路调控的最佳时间窗和剂量效应，推动相关药物从基础研究向临床应用的转化。