KRASG12D突变结直肠癌和胰腺癌的基因组特征的转化相关性

《Targeted Oncology》：Translational Relevance of the Genomic Landscape of KRASG12D-Mutant Colorectal and Pancreatic Cancers

KRAS G12D突变在结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中常见，本研究通过分析两个队列的循环肿瘤DNA数据，发现附加肿瘤驱动基因突变（如EGFR扩增、NRAS/BRAF/PIK3CA变异）在CRC中占34.5%、PDAC中占11.5%，且与显著缩短中位生存期相关，提示需开发针对这些突变的疗法。

　　

摘要

背景

KRAS^G12D是胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠腺癌（CRC）患者中最常见的驱动突变之一。尽管这种基因改变与不良预后和化疗耐药性相关，但其他基因组特征也可能影响KRAS突变型PDAC和CRC的表现。

目的

本研究旨在明确KRAS^G12D突变型PDAC和CRC的这些额外基因组特征及其对临床结果的影响。

患者与方法

这项回顾性分析使用了来自两个晚期CRC和PDAC队列的循环肿瘤DNA数据：一个是Guardant的全国性队列（n = 27,497），另一个是梅奥诊所的队列（n = 1,434）。患者被分为三组：KRAS^G12D单独突变、KRAS^G12D伴有疑似耐药性改变，以及KRAS未检测到（ND）。总结了基因组的共现情况。使用Kaplan–Meier方法和多变量生存分析比较了各组之间的总生存期（OS）。

结果

在具有KRAS^G12D突变的患者中，全国性队列中34.5%的CRC和11.5%的PDAC存在额外的致癌改变；梅奥诊所队列中38.9%的CRC和17.4%的PDAC存在额外的致癌改变。常见的额外致癌改变包括EGFR扩增、其他KRAS点突变以及NRAS、BRAF和PIK3CA的改变。与仅具有KRAS^G12D突变或KRAS未检测到的患者相比，同时具有KRAS^G12D和其他改变的患者的中位生存期显著较短（CRC：p < 0.0001；PDAC：p < 0.0001）。在CRC和PDAC中，KRAS^G12D和其他致癌改变的存在是唯一与生存期显著相关的变量。

结论

我们描述了KRAS^G12D突变型CRC和PDAC的基因组特征，发现这些病例通常伴有与KRAS抑制耐药性相关的额外致癌改变。这些改变也与更差的预后相关。识别这些改变可能为新的治疗策略提供依据。需要进一步的研究在正在进行的临床试验中验证这些发现。