纤维肌痛睡眠障碍治疗证据仍不足：水陆运动联合疗法或成最优解，肝细胞癌镇痛药物引发贫血风险新机制揭示

《Schmerzmedizin》：Schlechter Schlaf bei Fibromyalgie: Evidenz zur Therapie weiter dürftig

本文推荐两篇发表于《Schmerzmedizin》2025年的重要研究。其一针对纤维肌痛患者普遍存在的睡眠问题，通过纳入90项RCT的系统评价与网络Meta分析发现，陆地有氧联合柔韧性训练或水中有氧运动可能改善睡眠，但证据质量仍较低，凸显了制定纤维肌痛特异性睡眠评估工具的紧迫性。其二揭示了非甾体抗炎药（如双氯芬酸、扑热息痛）在缓解肝癌患者疼痛时，通过调控IL-6/BMP信号通路上调铁调素（Hepcidin），进而导致铁代谢障碍与贫血的新机制，为优化癌症疼痛管理提供了重要警示。

　　

对于数百万饱受纤维肌痛（Fibromyalgia）困扰的患者而言，夜晚的安宁常常是一种奢望。睡眠障碍几乎是该疾病如影随形的“伴侣”，严重影响患者的生活质量。然而，究竟何种干预措施能真正有效地改善纤维肌痛患者的睡眠，医学界至今仍缺乏明确、可靠的答案。尽管2015年的欧洲纤维肌痛指南已指出相关证据薄弱，但十年过去，随着更多临床研究数据的积累，人们期待能有更清晰的指引。与此同时，在癌症治疗领域，另一个隐蔽的健康威胁正被科学家们揭示：常用于缓解癌症患者疼痛的常见非处方止痛药，可能在抑制炎症的同时，意外地干扰体内的铁代谢，从而增加患者发生贫血的风险。这两项看似无关的研究，共同指向了临床实践中对症状深入理解和安全管理的迫切需求。

发表在《Schmerzmedizin》2025年第6期的两篇研究报道，分别从循证医学和基础分子机制的角度，对上述问题进行了深入探索。Hudson J等人的系统评价与网络Meta分析（Netzwerkmetaanalyse）旨在评估各种干预措施对纤维肌痛患者睡眠质量的效果；而Zeilfelder A等人来自德国癌症研究中心（DKFZ）和弗莱堡大学的研究，则聚焦于非阿片类镇痛药（nichtopioide Analgetika）如何影响肝细胞癌（Leberkrebs）细胞的铁代谢。

关键技术与方法

纤维肌痛睡眠研究采用了系统评价与网络Meta分析的方法，共纳入90项随机对照试验（RCT），其中65项（涉及8,247名参与者）提供了可评估的睡眠质量数据。由于缺乏纤维肌痛特异的睡眠评估工具，睡眠质量主要通过纤维肌痛影响问卷（FIQ）和健康调查简表（SF-36）中的相关条目进行近似评估。

肝细胞癌与镇痛药研究主要采用了基于细胞模型的实验方法。研究人员利用肝细胞癌细胞系，通过蛋白质组学（Proteomanalyse）分析药物处理后的蛋白表达变化，并结合数学建模（mathematische Modellierung）来模拟和预测信号通路的活动变化，重点关注了白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和自分泌骨形态发生蛋白（autokrin sekretierten knochenmorphogenen Proteins, BMP）信号通路。

研究结果

纤维肌痛睡眠治疗证据评估

主要发现： 该网络Meta分析显示，与安慰剂或假治疗相比，陆地有氧运动结合柔韧性训练（aerobes Training an Land kombiniert mit Beweglichkeitsübungen）或水中有氧运动（aerobes Training im Wasser）在改善睡眠质量方面显示出统计学优势。此外，研究还发现陆地力量训练（landbasierte Kraftübungen）、聚焦睡眠的心理和行为疗法（psychologische und Verhaltenstherapien mit Fokus auf Schlaf）、电疗法（Elektrotherapie）、减重（Gewichtsabnahme）、牙合板（Aufbissschienen）、抗精神病药物（Antipsychotika）以及三环类抗抑郁药（trizyklische Antidepressiva）也可能对睡眠有中等程度的积极影响。

挑战与局限： 研究者指出，失眠常因纤维肌痛患者共患的情感障碍（如抑郁症）而加剧。然而，由于原始研究中对这些共病（Begleiterkrankungen）的记录不一致，无法将其作为协变量（Kofaktor）进行深入分析。最终，证据的整体质量依然薄弱且不可靠，与2015年指南的状况相似。分析强调，当前最大的瓶颈在于缺乏标准化的纤维肌痛相关睡眠障碍评估工具。

镇痛药对肝细胞癌铁代谢的影响

分子机制探索： 在细胞模型研究中，双氯芬酸（Diclofenac）和扑热息痛（Paracetamol）虽然能减弱炎症反应，但却显著增加了肝细胞癌细胞中铁调节激素铁调素（Hepcidin）的产量。铁调素会抑制肠道对铁的吸收以及肝脏等储存器官中铁的释放。过高的铁调素水平会导致铁吸收减少和储存铁滞留，从而促进贫血（An?mie）的发生。

信号通路阐释： 蛋白质组学和数学模型分析表明，这些药物改变了癌细胞内特定信号通路的活性，特别是参与了铁调素生产调控的IL-6和BMP通路。值得注意的是，这种效应在健康的肝细胞中并未出现或仅微弱出现。

潜在干预靶点： 研究团队的计算模型显示，针对性抑制BMP受体（BMP-Rezeptors）可以阻止由镇痛药引起的铁调素不必要的升高。这为长期避免铁缺乏（Eisenmangel）和治疗相关性贫血提供了潜在的新策略。

结论与讨论

综合两项研究可知，在纤维肌痛的治疗领域，尽管运动疗法显示出改善睡眠的潜力，但高质量的循证医学证据依然匮乏，亟需未来研究在统一、特异的评估标准下进行验证。该结论是对临床医生和科研人员的一个强烈呼吁：必须开展更多、更严谨的研究，并就如何最佳评估纤维肌痛相关睡眠障碍达成共识。

而在肝细胞癌的支持性治疗方面，德国团队的研究首次在分子水平揭示了常用非阿片类镇痛药一个此前未被充分认识的不良反应机制——通过激活Hepcidin导致铁代谢紊乱和贫血风险。这一发现具有重要的临床意义，提示医生在为肝癌患者，特别是已有贫血倾向的患者制定镇痛方案时，需谨慎权衡此类药物的利弊。同时，该研究指出了BMP受体作为一个潜在的药物靶点，为开发不干扰铁代谢的镇痛策略或辅助治疗提供了新的方向。当然，研究者也谨慎地指出，目前的发现仅限于细胞模型系统，其在人体内的直接适用性尚待后续临床研究证实。这两项研究分别从宏观循证和微观机制层面，深化了我们对慢性疼痛疾病及其治疗中复杂问题的理解，推动了相关临床实践向更安全、更有效的方向发展。